Безопасность и эффективность универсальных клеток CD19-нацеленных CAR-γδT при рефрактерных аутоиммунных заболеваниях

Критерии включения:

Общие критерии включения:

1. Возраст от 18 до 80 лет (включительно), мужчина или женщина.
2. Положительная экспрессия CD19 на В -клетках периферической крови с помощью проточной цитометрии.
3. Диагностирован рефрактерный аутоиммунный заболевание, определяемый как: неэффективность традиционного лечения в течение более 6 месяцев или рецидив активности заболевания после ремиссии. Определение традиционного лечения: использование глюкокортикоидов и любых из следующих иммуносупрессантов или биологических веществ: циклофосфамид, азатиоприн, микофенолатный мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин, ритуксимаб, белимумаб, телитацисе.
4. В настоящее время получает одну или несколько стандартных методов лечения в стабильной дозе, включая глюкокортикоиды, противомалярии, иммуносупрессанты или биологические данные. Если субъект получает глюкокортикоиды, необходимо выполнить следующие условия: во время скрининга и периода скрининга максимальная доза глюкокортикоидов составляет 30 мг/день преднизон (или эквивалентная доза). Доза глюкокортикоидов должна оставаться стабильной в течение ≥7 дней до скрининга, а в течение периода скрининга корректировка дозы не должна превышать> 5 мг/день преднизон (или эквивалентная доза). Если субъект получает антималярии и/или обычные иммунодепрессанты: лечение должно было начаться ≥12 недель до скрининга. Доза лекарств должна оставаться стабильной в течение ≥8 недель до скрининга и в течение периода скрининга. Перед клеточной инфузией другие иммунодепрессанты (за исключением гидроксихлорохина), включая Belimumab, Telitacicept, CD20 моноклональные антитела или другие биологические иммуносупрессанты, должны быть отменены не менее 5 полулезни.
5. Участники детородного потенциала и участники мужского пола с партнерами по женским деторождению должны использовать одобренные с медицинской точки зрения методы контрацепции или практику воздержания в течение периода лечения и не менее 6 месяцев после исследования. Участники детородного потенциала должны иметь отрицательный тест HCG в сыворотке в течение 7 дней до зачисления и не должны кормить грудью.
6. Готовы участвовать в суде и подписать форму информированного согласия.

Критерии включения в зависимости от заболевания:

1. Системная волчанка эритематос (SLE):

   • Соответствует критериям классификации Eular/ACR 2019 года для SLE.
   • Титр ANA ≥1: 80 или положительный для анти-дсдНК и/или анти-SM-антител.
   • Оценка активности заболевания (SLEDAI-2000) ≥8.

2. Синдром Шегрена:

   • Соответствует критериям AECG 2002 года или критериям классификации ACR/Eular 2016 года для первичного синдрома Шегрена.
   • Оценка активности заболевания (ESSDAI) ≥5.
   • Положительно для антител против SSA/RO.

3. Системный склероз (SSC):

   • Соответствует критериям классификации Eular/ACR 2013 года для системного склероза.
   • Классифицируется Leroy и Medsger как ограниченные или диффузные кожные подмножества.
   • На скрининге MRSS> 10; и/или активная интерстициальная болезнь легких (ILD), определяемое как: компьютерная томография с высоким разрешением (HRCT), показывающая размывание наземного стекла. Тесты легочной функции (FVC или DLCO) <70% прогнозируемых значений.

4. Идиопатические воспалительные миопатии (IIM):

   • Соответствует критериям классификации Eular/ACR 2017 года для воспалительных миопатий (включая дерматомиозит, полимиозит, синдром антисинтетазы и некротизирующую миопатию).
   • Для пациентов с участием мышц: а. Оценка MMT-8 <142 и, по крайней мере, два аномальных результата среди следующих основных показателей: оценки PHGA или PTGA ≥2. Оценка активности внебульности заболевания ≥2. HAQ Общий балл ≥0,25. Уровни мышечного фермента ≥1,5 раза превышают верхний нормальный предел. беременный Альтернативно, MMT-8 ≥142, но с активным ILD (HRCT, показывающий невыполнения на землевора).
   • Положительно для специфичных для миозита антитела.

5. Ассоциированный с АНКасулитом (AAV):

   • Соответствует диагностическим критериям ACR/Eular Diagnostic 2022 года для васкулита, ассоциированного с ANCA, включая микроскопический полиангиит, гранулематоз с полиангитом или эозинофильный гранулематоз с полиангитом.
   • Положительно для антител ANCA (текущий или исторический).
   • Оценка активности викулита в Бирмингеме (BVA) ≥15 (из 63), что указывает на активное васкулит.

6. Рефрактерный антифосфолипидный синдром (APS):

   • Соответствует диагностическим критериям 2023 года для антифосфолипидного синдрома.
   • Положительно для средних и высоких титров антифосфолипидных антител (LA, анти-β2-GP1 или ACL IgG/IgM), с по меньшей мере двумя положительными результатами в течение 3 месяцев.
   • Определение рефрактерных AP: заболевание остается активным или рецидивов после ремиссии, несмотря на 6 месяцев традиционной терапии, включая: антикоагулянты (варфарин или стандартное лечение антагонистами витамина К, поддерживающих INR-мишени) или гепарин с низким содержанием молекулярного взвешивания при стандартных дозах. Глюкокортикоиды и/или иммунодепрессанты.
   • Катастрофические APS (CAPS): должны соответствовать всем четырем критериям: a. Участие трех или более органов, систем и/или тканей. беременный Симптомы возникают в течение одной недели. в Гистологические доказательства окклюзии мелких сосудов по крайней мере в одном органе или ткани. дюймовый Положительно для антифосфолипидных антител (APL).

Примечание. Собрание либо критерия 3 или 4, достаточное. Пациенты с тромбоцитопении могут не требовать антикоагулянтной терапии.

Критерии исключения:

1. История тяжелой аллергии на наркотики или аллергической конституции.
2. Наличие или подозрение на неконтролируемое или лечение, отзывчивая грибковые, бактериальные, вирусные или другие инфекции.
3. Заболевания центральной нервной системы (CNS), вызванные аутоиммунными или неавтоиммунными состояниями, включая эпилепсию, психические расстройства, органический синдром мозга, цереброваскулярные аварии, энцефалит или васкулит ЦНС.
4. Дисфункция основных органов, не соответствующих следующим критериям (исключения разрешены, если аномалии вызваны аутоиммунными заболеваниями): a. Функция костного мозга: количество лейкоцитов ≥3 × 10⁹/л. Количество нейтрофилов ≥1 × 10⁹/л (без обработки GSF в течение 2 недель до тестирования). Гемоглобин ≥60 г/л. Количество тромбоцитов ≥50 × 10⁹/л. беременный Функция печени: alt ≤3 × uln (исключения для повышения ALT, вызванного воспалительной миопатией). AST ≤3 × ULN (исключения для повышения AST, вызванные воспалительной миопатией). Ibil ≤1,5 ​​× uln (исключения для синдрома Гилберта). Всего билирубин ≤3,0 × uln. в Функция почек: клиренс креатинина (CRCL) ≥30 мл/мин (рассчитывается с использованием формулы Cockcroft/Gault, исключения для острого снижения CRCL, вызванного самой болезнью). дюймовый Функция коагуляции: международное нормализованное соотношение (INR) ≤1,5 ​​× ULN. Протромбиновое время (Pt) ≤1,5 ​​× uln. эн. Функция сердца: стабильная гемодинамика.
5. Субъекты с врожденными дефицитами иммуноглобулина.
6. История злокачественности в течение последних пяти лет.
7. Субъекты с положительным поверхностным антигеном гепатита В (HBSAG) или ядра гепатита В (HBCAB) и уровнями ДНК периферической крови HBV, превышающих предел обнаружения; Положительные антитела вируса гепатита С (ВГС) с обнаруживаемой РНК HCV в периферической крови; Положительные антитела на ВИЧ; или положительные результаты теста сифилиса.
8. Субъекты с психическими расстройствами или тяжелыми когнитивными нарушениями.
9. Участие в других клинических испытаниях в течение 3 месяцев до зачисления.
10. Предыдущее лечение с помощью CAR-T терапии.
11. История тяжелых побочных реакций на циклофосфамид или флударабин.
12. Любая другая причина, по которой исследователь определяет, что субъекты не могут быть включены в это исследование.