Bezpieczeństwo i skuteczność uniwersalnych komórek CAR-γΔT ukierunkowanych na CD19 w leśnych chorobach autoimmunologicznych

Kryteria włączenia:

Wspólne kryteria włączenia:

1. Wiek w wieku 18–80 lat (włącznie), mężczyzna lub kobieta.
2. Pozytywna ekspresja CD19 na obwodowych komórkach B we krwi za pomocą cytometrii przepływowej.
3. Zdiagnozowane ogniotrwałą chorobę autoimmunologiczną zdefiniowaną jako: nieskuteczność konwencjonalnego leczenia przez ponad 6 miesięcy lub nawrót aktywności choroby po remisji. Definicja konwencjonalnego leczenia: Zastosowanie glukokortykoidów i dowolnego z następujących immunosupresyjnych lub biologicznych: cyklofosfamid, azatiopryna, mikofenolan mofetil, metotreksat, leflunomid, tacrolimus, cyklosporyna, rituksymab, belimumab, tetalitacicept itp.
4. Obecnie otrzymuje jedną lub więcej standardowych terapii w stabilnej dawce, w tym glukokortykoidy, przeciwmalaryczne, immunosupresyjne lub biologiczne. Jeśli podmiot otrzymuje glukokortykoidy, należy spełnić następujące warunki: Podczas badania przesiewowego i okresu badań przesiewowych maksymalna dawka glukokortykoidów wynosi 30 mg/dzień prednison (lub równoważna dawka). Dawka glukokortykoidów musi pozostać stabilna przez ≥7 dni przed badaniem przesiewowym, a podczas okresu przesiewowego dostosowanie dawki nie może przekraczać> 5 mg/dzień prednison (lub równoważna dawka). Jeżeli pacjent otrzymuje przeciwmalaryczne i/lub konwencjonalne immunosupresyjne: leczenie musiało rozpocząć się ≥12 tygodni przed badaniem. Dawka leków musi pozostać stabilna przez ≥8 tygodni przed badaniem i przez cały okres badań przesiewowych. Przed infuzją komórek inne immunosupresy (z wyłączeniem hydroksychlorochiny), w tym Belimumab, Telitacicept, przeciwciała monoklonalne CD20 lub inne biologiczne immunosupresyjne, muszą zostać wycofane dla co najmniej 5 półtrwania.
5. Uczestnicy potencjału dzieci i mężczyzn z kobietami z partnerami o potencjałych dzieci muszą stosować zatwierdzone przez medycznie metody antykoncepcyjne lub praktykować abstynencję podczas badania leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po badaniu. Uczestnicy potencjału dzieci muszą mieć ujemny test HCG w surowicy w ciągu 7 dni przed rejestracją i nie mogą karmić piersią.
6. Gotowy wziąć udział w procesie i podpisać formularz świadomej zgody.

Kryteria włączenia specyficzne dla choroby:

1. Sędzia systemowy rumieniowo (SLE):

   • Spełnia kryteria klasyfikacji EULL/ACR 2019 dla SLE.
   • Miano ana ≥1: 80 lub dodatnie dla przeciwciał antydsDNA i/lub anty-SM.
   • Wynik aktywności choroby (SLEDAI-2000) ≥8.

2. Zespół Sjögrena:

   • Spełnia kryteria AECG z 2002 r. Lub kryteria klasyfikacji ACR/EULAR 2016 dla zespołu pierwotnego Sjögrena.
   • Wynik aktywności choroby (ESSDAI) ≥5.
   • Pozytywny dla przeciwciał anty-SSA/RO.

3. Stwardnienie systemowe (SSC):

   • Spełnia kryteria klasyfikacji EULL/ACR 2013 dla stwardnienia ogólnoustrojowego.
   • Klasyfikowane przez Leroy i Medsger jako ograniczone lub rozproszone podzbiory skórne.
   • Podczas badania przesiewowego MRSS> 10; i/lub aktywna choroba płuc śródmiąższowa (ILD), zdefiniowana jako: tomografia komputerowa o wysokiej rozdzielczości (HRCT) wykazująca zmętnienia szkła naziemnego. Testy funkcji płuc (FVC lub DLCO) <70% przewidywanych wartości.

4. Idiopatyczne miopatie zapalne (IIM):

   • Spełnia kryteria klasyfikacji EULL/ACR 2017 dla miopatii zapalnych (w tym zapalenie skórki, zapalenie policji, zespół antyzyntetazy i miopatię martwiczą).
   • Dla pacjentów z zajęciem mięśni: Wynik MMT-8 <142 i co najmniej dwa nieprawidłowe wyniki wśród następujących miar rdzeniowych: wyniki PHGA lub PTGA ≥2. Wynik aktywności choroby pozamięśniowej ≥2. Całkowity wynik HAQ ≥0,25. Poziomy enzymów mięśniowych ≥1,5 -krotność górnej granicy normalnej. B. Alternatywnie, MMT-8 ≥142, ale z aktywnym ILD (HRCT wykazujący zmętnienia szklanki naziemnej).
   • Pozytywny dla przeciwciał specyficznych dla zapalenia mięśni.

5. Zapalenie naczyń związane z ANCA (AAV):

   • Spełnia kryteria diagnostyczne ACR/eular dla zapalenia naczyń związanych z ANCA, w tym mikroskopijne zapalenie wielangiotek, ziarniniakatozę z zapaleniem poliangilijnym lub ziarniniakatozę eozynofilową z zapaleniem wielangiotek.
   • Pozytywny dla przeciwciał ANCA (obecny lub historyczny).
   • Wynik aktywności zapalenia naczyń Birmingham (BVA) ≥15 (z 63), co wskazuje na aktywne zapalenie naczyń.

6. Zespół opornego na przeciwfosfolipid (APS):

   • Spełnia kryteria diagnostyczne ACR/eular dla zespołu antyfosfolipidowego.
   • Pozytywne w przypadku miana przeciwciał przeciwfosfolipidowych przeciwwhosfolipidów (LA, ANI-β2-GP1 lub ACL IgG/IgM), z co najmniej dwoma pozytywnymi wynikami w ciągu 3 miesięcy.
   • Definicja ogniotrwałych AP: choroba pozostaje aktywna lub nawrotowa po remisji, pomimo 6 miesięcy konwencjonalnej terapii, w tym: antykoagulanty (warfaryna lub standardowe leczenie antagonistami witaminy K, którzy utrzymują docelowy INR) lub heparynę o niskiej masie w standardowych dawkach. Glukokortykoidy i/lub immunosupresyjne.
   • Katastroficzne APS (CAPS): Musi spełniać wszystkie cztery kryteria: a. Zaangażowanie trzech lub więcej narządów, systemów i/lub tkanek. B. Objawy występujące w ciągu jednego tygodnia. C. Histologiczne dowody niedrożności małego naczynia w co najmniej jednym narządowi lub tkance. D. Pozytywny dla przeciwciał antyfosfolipidowych (APL).

Uwaga: Spotkanie z kryterium 3 lub 4 jest wystarczające. Pacjenci z małopłytkowymi mogą nie wymagać leczenia przeciwzakrzepowego.

Kryteria wykluczenia:

1. Historia ciężkich alergii narkotykowych lub alergicznej konstytucji.
2. Obecność lub podejrzenie niekontrolowanego lub odpowiadającego leczeniu grzybom, bakteryjnym, wirusowym lub innymi infekcjami.
3. Choroby ośrodkowego układu nerwowego (CNS) spowodowane chorobami autoimmunologicznymi lub nieautoimmunologicznymi, w tym padaczkową, zaburzeniami psychicznymi, zespołem organicznego mózgu, wypadków naczyniowo-naczyniowych, zapaleniem mózgu lub zapalenia naczyń CNS.
4. Dysfunkcja głównych narządów, które nie spełniają następujących kryteriów (wyjątki dozwolone, jeśli nieprawidłowości są spowodowane chorobą autoimmunologiczną): Funkcja szpiku kostnego: liczba białych krwinek ≥3 × 10⁹/l. Liczba neutrofili ≥1 × 10⁹/l (bez leczenia GSF w ciągu 2 tygodni przed testowaniem). Hemoglobina ≥60 g/l. Liczba płytek krwi ≥50 × 10⁹/L. B. Funkcja wątroby: ALT ≤3 × ULN (wyjątki dla podniesienia ALT spowodowane miopatią zapalną). AST ≤3 × ULN (wyjątki dla podniesienia AST spowodowane przez miopatię zapalną). Ibil ≤1,5 ​​× ULN (wyjątki dla zespołu Gilberta). Całkowita bilirubina ≤3,0 × łopatka. C. Funkcja nerek: klirens kreatyniny (CRCL) ≥30 ml/min (obliczony przy użyciu wzoru Cockcroft/Gault, wyjątki dla ostrego spadku CRCL spowodowanego samą chorobą). D. Funkcja krzepnięcia: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5 ​​× ULN. Czas protrombiny (PT) ≤1,5 ​​× ULN. mi. Funkcja serca: stabilna hemodynamika.
5. Badani z wrodzonymi niedoborami immunoglobuliny.
6. Historia złośliwości w ciągu ostatnich pięciu lat.
7. Osobnicy z dodatnim antygenem powierzchniowym zapalenia wątroby typu B (HBSAG) lub przeciwciałem rdzeniowym zapalenia wątroby typu B (HBCAB) i poziomem DNA krwią obwodowego HBV przekraczające granicę wykrywania; Pozytywne przeciwciała wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) z wykrywalnym RNA HCV we krwi obwodowej; pozytywne przeciwciała HIV; lub pozytywne wyniki testu kili.
8. Pacjenci z zaburzeniami psychicznymi lub ciężkim zaburzeniami poznawczymi.
9. Udział w innych badaniach klinicznych w ciągu 3 miesięcy przed zapisaniem się.
10. Poprzednie leczenie terapią CAR-T.
11. Historia ciężkich działań niepożądanych na cyklofosfamid lub fludarabinę.
12. Każdy inny powód, dla którego badacz ustali, że badani nie mogą być uwzględnione w tym badaniu.