Veiligheid en werkzaamheid van universele CD19-doelgerichte CAR-γAT-cellen in refractaire auto-immuunziekten

Inclusiecriteria:

Algemene inclusiecriteria:

1. Leeftijd tussen 18-80 jaar (inclusief), mannelijk of vrouwelijk.
2. Positieve expressie van CD19 op B -cellen van perifere bloed door flowcytometrie.
3. Gediagnosticeerd met refractaire auto -immuunziekte, gedefinieerd als: ineffectiviteit van de conventionele behandeling gedurende meer dan 6 maanden, of herhaling van ziekteactiviteit na remissie. Definitie van conventionele behandeling: gebruik van glucocorticoïden en een van de volgende immunosuppressiva of biologische geneesmiddelen: cyclofosfamide, azathioprine, mycofenolaat mofetil, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, cyclosporine, rituximab, belimumab, telitacicept, enz.
4. Momenteel ontvangen een of meer standaardtherapieën in een stabiele dosis, waaronder glucocorticoïden, antimalariamiddelen, immunosuppressiva of biologische stoffen. Als het onderwerp glucocorticoïden ontvangt, moeten aan de volgende voorwaarden worden voldaan: tijdens de screening en de screeningperiode is de maximale dosis glucocorticoïden 30 mg/dag prednison (of een equivalente dosis). De dosis glucocorticoïden moet ≥7 dagen vóór screening stabiel blijven en tijdens de screeningperiode mag de dosisaanpassing niet hoger zijn dan> 5 mg/dag prednison (of een equivalente dosis). Als het onderwerp antimalariamiddelen en/of conventionele immunosuppressiva ontvangt: de behandeling moet ≥ 12 weken zijn begonnen vóór de screening. De medicatiedosis moet ≥8 weken vóór de screening en gedurende de screeningperiode stabiel blijven. Vóór celinfusie moeten andere immunosuppressiva (exclusief hydroxychloroquine), waaronder Belimumab, Telitacicept, CD20 monoklonale antilichamen of andere biologische immunosuppressiva, worden beëindigd voor ten minste 5 halfleven.
5. Vrouwelijke deelnemers aan het vruchtbaar potentieel en mannelijke deelnemers met vrouwelijke partners van het vruchtbare potentieel moeten medisch goedgekeurde anticonceptiemethoden of praktijkonthoud gebruiken tijdens de onderzoeksperiode van de studiebehandeling en gedurende ten minste 6 maanden na de studie. Vrouwelijke deelnemers aan het vruchtbare potentieel moeten binnen 7 dagen vóór de inschrijving een negatieve serum -HCG -test hebben en mogen niet borstvoeding geven.
6. Bereid om deel te nemen aan het proces en het geïnformeerde toestemmingsformulier te ondertekenen.

Ziektespecifieke inclusiecriteria:

1. Systemische lupus erythematosus (SLE):

   • Voldoet aan de 2019 Eular/ACR -classificatiecriteria voor SLE.
   • ANA-titer ≥1: 80, of positief voor anti-dsDNA en/of anti-SM antilichamen.
   • Ziekteactiviteitscore (SLEDAI-2000) ≥8.

2. Sjögren's syndroom:

   • Voldoet aan de AECG -criteria van 2002 of de ACR/Eular Classificatiecriteria 2016 voor het syndroom van het primaire Sjögren.
   • Ziekteactiviteitscore (ESSDAI) ≥5.
   • Positief voor anti-SSA/RO-antilichamen.

3. Systemische sclerose (SSC):

   • Voldoet aan de eular/ACR -classificatiecriteria 2013 voor systemische sclerose.
   • Geclassificeerd door Leroy en Medsger als beperkte of diffuse huidsubsets.
   • Bij screening, MRSS> 10; en/of actieve interstitiële longziekte (ILD), gedefinieerd als: computertomografie met hoge resolutie (HRCT) met opaciteiten van grondglas. Pulmonale functietests (FVC of DLCO) <70% van de voorspelde waarden.

4. Idiopathische inflammatoire myopathieën (IIM):

   • Voldoet aan de eular/ACR -classificatiecriteria 2017 voor inflammatoire myopathieën (inclusief dermatomyositis, polymyositis, antisynthetase -syndroom en necrotiserende myopathie).
   • Voor patiënten met spierbetrokkenheid: a. MMT-8 score <142 en ten minste twee abnormale bevindingen onder de volgende kernmaatregelen: PHGA- of PTGA-scores ≥2. Extramusculaire activiteitsscore ≥2. HAQ totale score ≥0,25. Spierzymspiegels ≥1,5 keer de bovenste normale limiet. B. Als alternatief, MMT-8 ≥142 maar met actieve ILD (HRCT met opaciteiten van grondglas).
   • Positief voor myositis-specifieke antilichamen.

5. ANCA-geassocieerde vasculitis (AAV):

   • Voldoet aan de 2022 ACR/eular diagnostische criteria voor ANCA-geassocieerde vasculitis, waaronder microscopische polyangiitis, granulomatose met polyangiitis of eosinofiele granulomatose met polyangiitis.
   • Positief voor ANCA -antilichamen (huidige of historische).
   • Birmingham vasculitis activiteitsscore (BVAS) ≥15 (van de 63), wat duidt op actieve vasculitis.

6. Refractair antifosfolipide syndroom (APS):

   • Voldoet aan de 2023 ACR/EULUL -diagnostische criteria voor het antiphosfolipide -syndroom.
   • Positief voor middelgrote tot hoge titers van antifosfolipide-antilichamen (LA, anti-β2-GP1 of ACL IgG/IgM), met ten minste twee positieve resultaten binnen 3 maanden.
   • Definitie van refractaire AP's: ziekte blijft actief of relapses na remissie, ondanks 6 maanden conventionele therapie, waaronder: anticoagulantia (warfarine of standaardbehandeling met vitamine K-antagonisten die doel-INR handhaven) of low-moleculaire heparine bij standaarddoses. Glucocorticoïden en/of immunosuppressiva.
   • Catastrofale AP's (CAPS): moeten voldoen aan alle vier de criteria: a. Betrokkenheid van drie of meer organen, systemen en/of weefsels. B. Symptomen die binnen een week plaatsvinden. C. Histologisch bewijs van occlusie van kleine vaten in ten minste één orgaan of weefsel. D. Positief voor antifosfolipide -antilichamen (APL).

OPMERKING: Voldoen aan het criterium 3 of 4 is voldoende. Patiënten met trombocytopenie vereisen mogelijk geen anticoagulantietherapie.

Uitsluitingscriteria:

1. Geschiedenis van ernstige drugsallergieën of allergische grondwet.
2. Aanwezigheid of verdenking van ongecontroleerde of behandelingsvoorzienende schimmel, bacteriële, virale of andere infecties.
3. Centrale zenuwstelsel (CNS) ziekten veroorzaakt door auto-immuun- of niet-auto-immuunaandoeningen, waaronder epilepsie, psychiatrische aandoeningen, organisch hersensyndroom, cerebrovasculaire ongevallen, encefalitis of CNS-vasculitis.
4. Disfunctie van belangrijke organen die niet voldoen aan de volgende criteria (uitzonderingen toegestaan ​​als afwijkingen worden veroorzaakt door auto -immuunziekten): a. Beenmergfunctie: witte bloedcellen ≥3 × 10⁹/l. Neutrofielentelling ≥1 × 10⁹/L (zonder GSF -behandeling binnen 2 weken voorafgaand aan het testen). Hemoglobine ≥60 g/l. Ploedplaatjestelling ≥50 × 10⁹/l. B. Leverfunctie: alt ≤3 × uln (uitzonderingen voor alt -verhoging veroorzaakt door inflammatoire myopathie). AST ≤3 × uln (uitzonderingen voor AST -verhoging veroorzaakt door inflammatoire myopathie). Ibil ≤1,5 ​​× uln (uitzonderingen voor het syndroom van Gilbert). Totaal bilirubine ≤3,0 × uln. C. Nierfunctie: Creatinine Clearance (CRCL) ≥30 ml/min (berekend met behulp van de Cockcroft/Gault -formule, uitzonderingen voor acute CRCL -daling veroorzaakt door de ziekte zelf). D. Coagulatiefunctie: internationale genormaliseerde verhouding (INR) ≤1,5 ​​× uln. Protrombine -tijd (PT) ≤1,5 ​​× uln. e. Cardiale functie: stabiele hemodynamica.
5. Proefpersonen met aangeboren immunoglobulinetekorten.
6. Geschiedenis van maligniteit in de afgelopen vijf jaar.
7. Patiënten met positieve hepatitis B -oppervlakte -antigeen (HBSAG) of hepatitis B -kernantilichaam (HBCAB) en perifeer bloed HBV -DNA -niveaus die de detectielimiet overschrijden; Positieve hepatitis C -virus (HCV) antilichamen met detecteerbaar HCV -RNA in perifeer bloed; Positieve HIV -antilichamen; of positieve syfilis -testresultaten.
8. Onderwerpen met psychiatrische aandoeningen of ernstige cognitieve stoornissen.
9. Deelname aan andere klinische onderzoeken binnen 3 maanden voorafgaand aan de inschrijving.
10. Eerdere behandeling met CAR-T-therapie.
11. Geschiedenis van ernstige bijwerkingen op cyclofosfamide of fludarabine.
12. Elke andere reden dat de onderzoeker bepaalt dat proefpersonen niet in deze studie kunnen worden opgenomen.