Sicurezza ed efficacia delle cellule CAR-γΔT con targeting CD19 universali in malattie autoimmuni refrattari

Criteri di inclusione:

Criteri di inclusione comuni:

1. Età tra 18-80 anni (inclusivo), maschio o femmina.
2. Espressione positiva di CD19 sulle cellule B del sangue periferico mediante citometria a flusso.
3. Diagnosi di malattie autoimmuni refrattarie, definita come: inefficacia del trattamento convenzionale per più di 6 mesi o recidiva di attività della malattia dopo la remissione. Definizione di trattamento convenzionale: uso di glucocorticoidi e uno dei seguenti immunosoppressori o biologici: ciclofosfamide, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina, rituximab, bellimumab, telitacicept, ecc.
4. Attualmente riceve una o più terapie standard a una dose stabile, tra cui glucocorticoidi, antimalarici, immunosoppressori o biologici. Se il soggetto riceve glucocorticoidi, le seguenti condizioni devono essere soddisfatte: durante lo screening e il periodo di screening, la dose massima di glucocorticoidi è di 30 mg/giorno di prednisone (o una dose equivalente). La dose di glucocorticoide deve rimanere stabile per ≥7 giorni prima dello screening e durante il periodo di screening, la regolazione della dose non deve superare> 5 mg/giorno di prednisone (o una dose equivalente). Se il soggetto riceve antimalarici e/o immunosoppressori convenzionali: il trattamento deve essere iniziato ≥12 settimane prima dello screening. La dose di farmaci deve rimanere stabile per ≥8 settimane prima dello screening e durante il periodo di screening. Prima dell'infusione cellulare, altri immunosoppressori (esclusi idrossiclorochina), tra cui belimumab, telitacicept, anticorpi monoclonali CD20 o altri immunosoppressori biologici, devono essere interrotti per almeno 5 emivi emittenti.
5. Le donne partecipanti al potenziale di gravidanza e alle partecipanti maschili con partner femminili di potenziale di gravidanza devono utilizzare metodi contraccettivi approvati dal punto di vista medico o praticare l'astinenza durante il periodo di trattamento dello studio e per almeno 6 mesi dopo lo studio. Le donne partecipanti al potenziale di gravidanza devono avere un test sierico di siero negativo entro 7 giorni prima dell'iscrizione e non devono essere in allattamento.
6. Disposto a partecipare al processo e firmare il modulo di consenso informato.

Criteri di inclusione specifici della malattia:

1. Lupus eritematoso sistemico (LES):

   • Soddisfa i criteri di classificazione EULA/ACR 2019 per SLE.
   • ANA Titolo ≥1: 80 o positivo per anticorpi anti-dsDNA e/o anti-SM.
   • Punteggio dell'attività della malattia (SLEDAI-2000) ≥8.

2. Sindrome di Sjögren:

   • Soddisfa i criteri AECG del 2002 o i criteri di classificazione ACR/EULA 2016 per la sindrome di Sjögren primaria.
   • Punteggio dell'attività della malattia (Essdai) ≥5.
   • Positivo per gli anticorpi anti-SSA/RO.

3. Sclerosi sistemica (SSC):

   • Soddisfa i criteri di classificazione EULA/ACR 2013 per la sclerosi sistemica.
   • Classificato da Leroy e Medsger come sottoinsiemi cutanei limitati o diffusi.
   • Allo screening, MRSS> 10; e/o malattia polmonare interstiziale attiva (ILD), definita come: tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) che mostra opacità del vetro a terra. Test della funzione polmonare (FVC o DLCO) <70% dei valori previsti.

4. Miopatie infiammatorie idiopatiche (IIM):

   • Soddisfa i criteri di classificazione EULA/ACR 2017 per le miopatie infiammatorie (tra cui dermatomiosite, polimiosite, sindrome antisintetasi e miopatia necrotizzante).
   • Per i pazienti con coinvolgimento muscolare: a. Punteggio MMT-8 <142 e almeno due risultati anormali tra le seguenti misure di base: punteggi PHGA o PTGA ≥2. Punteggio dell'attività della malattia extramuscolare ≥2. Punteggio totale HAQ ≥0,25. Livelli di enzimi muscolari ≥1,5 volte il limite normale superiore. B. In alternativa, MMT-8 ≥142 ma con ILD attivo (HRCT che mostra opacità del vetro a terra).
   • Positivo per anticorpi specifici della miosite.

5. Vasculite associata ad ANCA (AAV):

   • Incontra i criteri diagnostici ACR/EULA 2022 per la vasculite associata all'ANCA, tra cui poliangiite microscopica, granulomatosi con poliangiite o granulomatosi eosinofila con poliangiite.
   • Positivo per gli anticorpi ANCA (attuale o storico).
   • Punteggio dell'attività della vasculite di Birmingham (BVAS) ≥15 (su 63), indicando vasculite attiva.

6. Sindrome antifosfolipide refrattaria (APS):

   • Soddisfa i criteri diagnostici 2023 ACR/EULARE per la sindrome antifosfolipidica.
   • Positivo per titoli medi-alti di anticorpi antifosfolipidi (LA, anti-β2-GP1 o IgG/IgM ACL), con almeno due risultati positivi entro 3 mesi.
   • Definizione di AP refrattari: la malattia rimane attiva o recidiva dopo la remissione, nonostante 6 mesi di terapia convenzionale, tra cui: anticoagulanti (warfarin o trattamento standard con antagonisti della vitamina K che mantengono INR bersaglio) o eparina a basso peso molecolare a dosi standard. Glucocorticoidi e/o immunosoppressori.
   • AP catastrofici (CAPS): deve soddisfare tutti e quattro i criteri: a. Coinvolgimento di tre o più organi, sistemi e/o tessuti. B. Sintomi che si verificano entro una settimana. C. Evidenza istologica dell'occlusione di piccoli vasi in almeno un organo o tessuto. D. Positivo per gli anticorpi antifosfolipidi (APL).

Nota: soddisfare il criterio 3 o 4 è sufficiente. I pazienti con trombocitopenia potrebbero non richiedere una terapia anticoagulante.

Criteri di esclusione:

1. Storia di gravi allergie droga o costituzione allergica.
2. Presenza o sospetto di infezioni non controllate o che richiedono il trattamento, batteriche, virali o altre infezioni.
3. Malattie del sistema nervoso centrale (SNC) causate da condizioni autoimmune o non autoimmuni, tra cui epilessia, disturbi psichiatrici, sindrome cerebrale organica, incidenti cerebrovascolari, encefalite o vasculite del SNC.
4. Disfunzione dei principali organi che non soddisfano i seguenti criteri (le eccezioni consentite se le anomalie sono causate dalla malattia autoimmune): a. Funzione del midollo osseo: conta dei globuli bianchi ≥3 × 10⁹/L. Conteggio dei neutrofili ≥1 × 10⁹/L (senza trattamento GSF entro 2 settimane prima del test). Emoglobina ≥60 g/L. Conte di piastrine ≥50 × 10⁹/L. B. Funzione epatica: alt ≤3 × ULN (eccezioni per l'elevazione di alt causata dalla miopatia infiammatoria). AST ≤3 × ULN (Eccezioni per l'elevazione AST causata dalla miopatia infiammatoria). IBIL ≤1,5 ​​× Uln (eccezioni per la sindrome di Gilbert). Bilirubina totale ≤3,0 × Uln. C. Funzione renale: clearance della creatinina (CRCL) ≥30 ml/min (calcolato usando la formula Cockcroft/Gault, eccezioni per il declino acuto CRCL causato dalla malattia stessa). D. Funzione di coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5 ​​× ULN. Tempo di protrombina (Pt) ≤1,5 ​​× Uln. e. Funzione cardiaca: emodinamica stabile.
5. Soggetti con carenze di immunoglobulina congenita.
6. Storia di malignità negli ultimi cinque anni.
7. Soggetti con antigene superficiale dell'epatite B positivo (HBSAG) o anticorpo core di epatite B (HBCAB) e livelli di DNA HBV periferici superano il limite di rilevamento; Anticorpi positivi per virus dell'epatite C (HCV) con RNA HCV rilevabile nel sangue periferico; Anticorpi HIV positivi; o risultati di test di sifilide positivi.
8. Soggetti con disturbi psichiatrici o grave compromissione cognitiva.
9. Partecipazione ad altri studi clinici entro 3 mesi prima dell'iscrizione.
10. Trattamento precedente con terapia CAR-T.
11. Storia di gravi reazioni avverse alla ciclofosfamide o alla fludarabina.
12. Qualsiasi altro motivo per cui l'investigatore determinano che i soggetti non possono essere inclusi in questo studio.