Universaalisten CD19-kohdentavien Car-yδT-solujen turvallisuus ja tehokkuus tulenkestävässä autoimmuunisairauksissa

Sisällyttämiskriteerit:

Yleiset sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä 18–80 vuotta (mukaan lukien), mies tai nainen.
2. CD19: n positiivinen ekspressio perifeerisen veren B -soluissa virtaussytometrialla.
3. Diagnosoitu tulenkestävä autoimmuunisairaus, joka on määritelty: tavanomaisen hoidon tehottomuus yli 6 kuukauden ajan tai sairauden aktiivisuuden toistuminen remission jälkeen. Tavanomaisen hoidon määritelmä: glukokortikoidien ja minkä tahansa seuraavien immunosuppressanttien tai biologisten aineiden käyttö: syklofosfamidi, atsatiopriini, mykofenolaatti mofetiili, metotreksaatti, leflunomidi, takrolimuusi, syklosporiini, rituksimabi, beliuminabi, telakiuspoliisi, jne.
4. Tällä hetkellä saadaan yksi tai useampi standarditerapia vakaalla annoksella, mukaan lukien glukokortikoidit, malariat, immunosuppressantit tai biologiset. Jos kohde vastaanottaa glukokortikoideja, seuraavat olosuhteet on täytettävä: Seulonnan ja seulontajakson aikana glukokortikoidien maksimiannos on 30 mg/päivä prednisoni (tai vastaava annos). Glukokortikoidiannoksen on pysyttävä vakaana ≥7 päivää ennen seulontaa, ja seulontajakson aikana annoksen säätö ei saa ylittää> 5 mg/päivä prednisonia (tai vastaavaa annosta). Jos kohde saa malaria ja/tai tavanomaisia ​​immunosuppressantteja: hoidon on täytynyt alkaa ≥12 viikkoa ennen seulontaa. Lääkitysannoksen on pysyttävä vakaana ≥8 viikkoa ennen seulontaa ja koko seulontajakson ajan. Ennen soluinfuusiota muut immunosuppressantit (lukuun ottamatta hydroksikloorikiiniä), mukaan lukien belimumabi, telitacept, CD20-monoklonaaliset vasta-aineet tai muut biologiset immunosuppressantit, on lopetettava vähintään 5 puolivälissä.
5. Laskentapotentiaalin naispuolisten osallistujien ja miesten osallistujien, joilla on lastenhoitajapotentiaalin naispuolisia kumppaneita, on käytettävä lääketieteellisesti hyväksyttyjä ehkäisymenetelmiä tai harjoituksen pidättäytymistä tutkimushoitokaudella ja vähintään 6 kuukauden ajan tutkimuksen jälkeen. Naisten lastenpotentiaalin osallistujilla on oltava negatiivinen seerumin HCG -testi 7 päivän kuluessa ennen ilmoittautumista, eikä heidän saa olla imettäviä.
6. Halukas osallistumaan oikeudenkäyntiin ja allekirjoittamaan tietoinen suostumuslomake.

Sairauskohtaiset sisällyttämiskriteerit:

1. Systeeminen lupus erythematosus (SLE):

   • Täyttää SLE: n vuoden 2019 Eular/ACR -luokituskriteerit.
   • ANA-tiitteri ≥1: 80 tai positiivinen anti-dsDNA: n ja/tai anti-SM-vasta-aineiden suhteen.
   • Taudin aktiivisuuspiste (SLEDAI-2000) ≥8.

2. Sjögrenin oireyhtymä:

   • Täyttää vuoden 2002 AECG -kriteerit tai vuoden 2016 ACR/Eular -luokituskriteerit primaarisen Sjögrenin oireyhtymän suhteen.
   • Taudin aktiivisuuspiste (ESSDAI) ≥5.
   • Positiivinen anti-SSA/RO-vasta-aineille.

3. Systeeminen skleroosi (SSC):

   • Täyttää vuoden 2013 Eular/ACR -luokituskriteerit systeemiselle skleroosille.
   • Luokitellaan Leroy ja Medsger rajoitetuksi tai diffuusiksi ihojoukoiksi.
   • Seulonnassa, MRSS> 10; ja/tai aktiivinen interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD), joka on määritelty seuraavasti: korkearesoluutioinen tietokonetomografia (HRCT), joka osoittaa maa-lasin opasiteettia. Keuhkofunktiotestit (FVC tai DLCO) <70% ennustetuista arvoista.

4. Idiopaattinen tulehduksellinen myopatia (IIM):

   • Täyttää vuoden 2017 Eular/ACR -luokituskriteerit tulehduksellisille myopatiaille (mukaan lukien dermatomyosiitti, polymyosiitti, antisyntetaasin oireyhtymä ja nekrotisoiva myopatia).
   • Potilaille, joilla on lihaksen osallistuminen: a. MMT-8-pistemäärä <142 ja vähintään kaksi epänormaalia havaintoa seuraavissa ydinmittauksissa: PHGA- tai PTGA-pisteet ≥2. Ulkopuolisen sairauden aktiivisuuspiste ≥2. HAQ -kokonaispistemäärä ≥0,25. Lihasentsyymitasot ≥1,5 -kertaisesti normaalin ylemmän rajan. b. Vaihtoehtoisesti MMT-8 ≥142, mutta aktiivisella ILD: llä (HRCT näyttää maa-lasin opasiteettia).
   • Positiivinen myositis-spesifisille vasta-aineille.

5. ANCA-assosioitunut vaskuliitti (AAV):

   • Täyttää vuoden 2022 hehtaarin diagnostiset kriteerit ANC: n assosioituneelle vaskuliittia, mukaan lukien mikroskooppinen polyangiiitti, granulomatoosi polyangiiitin kanssa tai eosinofiilinen granulomatoosi polyangiitin kanssa.
   • Positiivinen ANCA -vasta -aineille (nykyinen tai historiallinen).
   • Birminghamin vaskuliitti aktiivisuuspiste (BVAS) ≥15 (63: sta), mikä osoittaa aktiivista vaskuliittia.

6. Tulenkestävä antifosfolipidioireyhtymä (APS):

   • Täyttää vuoden 2023 hehtaarin diagnoosikriteerit antifosfolipidioireyhtymään.
   • Positiivista antifosfolipidivasta-aineiden (LA, anti-p2-Gp1 tai ACL IgG/IgM) väliaineisiin korkeisiin tiittereihin, vähintään kaksi positiivista tulosta 3 kuukauden kuluessa.
   • Tulenkestävän APS: n määritelmä: Tauti pysyy aktiivisena tai uusiutumisen jälkeen remission jälkeen, huolimatta 6 kuukauden tavanomaisesta hoidosta, mukaan lukien: antikoagulantit (varfariini tai tavanomainen hoito K-vitamiiniantagonisteilla, jotka ylläpitävät kohdetta INR) tai pienimolekyylipainoista hepariinia tavanomaisina annoksina. Glukokortikoidit ja/tai immunosuppressantit.
   • Katastrofaalinen APS (CAPS): Täytyy täyttää kaikki neljä kriteeriä: a. Kolmen tai useamman elimen, järjestelmien ja/tai kudosten osallistuminen. b. Viikon sisällä tapahtuvat oireet. c. Histologinen näyttö pienestä verisuonen tukkeutumisesta ainakin yhdessä elimessä tai kudoksessa. d. Positiivinen antifosfolipidivasta -aineille (APL).

Huomaa: Joko kriteerin 3 tai 4 täyttäminen riittää. Potilaat, joilla on trombosytopenia, eivät välttämättä vaadi antikoagulantihoitoa.

Poissulkemiskriteerit:

1. Vakavien lääkeallergioiden tai allergisen perustuslain historia.
2. Kontrolloimattoman tai hoitoa vaativien sienten, bakteerien, virus- tai muiden infektioiden läsnäolo tai epäily.
3. Keskushermosto (CNS) sairaudet, jotka aiheutuvat autoimmuunista tai ei-autoimmuunista tiloista, mukaan lukien epilepsia, psykiatriset häiriöt, orgaaninen aivooireyhtymä, aivo-verisuonitapaturmat, enkefaliitti tai CNS-vaskuliitti.
4. Suurimpien elinten toimintahäiriöt eivät täytä seuraavia kriteerejä (poikkeukset sallitaan, jos poikkeavuudet johtuvat autoimmuunisairaudesta): a. Luuytimen toiminta: Valkosolujen määrä ≥3 × 10⁹/L. Neutrofiilien lukumäärä ≥1 × 10⁹/L (ilman GSF -käsittelyä 2 viikon kuluessa ennen testausta). Hemoglobiini ≥60 g/l. Verihiutaleiden lukumäärä ≥50 × 10⁹/L. b. Maksan toiminta: ALT ≤3 × ULN (poikkeuksia tulehduksellisen myopatian aiheuttamalle ALT -korkeudelle). AST ≤3 × ULN (poikkeukset tulehduksellisen myopatian aiheuttamaan AST -korkeuteen). Ibil ≤1,5 ​​× ULN (poikkeukset Gilbertin oireyhtymään). Bilirubiini ≤3,0 × uln. c. Munuaisten toiminta: kreatiniinipuhdistuma (CRCL) ≥30 ml/min (laskettuna käyttämällä Cockcroft/Gault -kaavaa, poikkeuksia akuutin CRCL -laskun vuoksi, jonka itse tauti on aiheuttanut). d. Koagulaatiofunktio: Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤1,5 ​​× uln. Protrombiiniaika (Pt) ≤1,5 ​​× uln. e. Sydämen toiminta: vakaa hemodynamiikka.
5. Koehenkilöt, joilla on synnynnäinen immunoglobuliinipuutteet.
6. Pahanlaatuisuuden historia viimeisen viiden vuoden aikana.
7. Koehenkilöt, joilla on positiivinen hepatiitti B -pinta -antigeeni (HBsAG) tai hepatiitti B -ydinvasta -aine (HBCAB) ja perifeerisen veren HBV -DNA -tasot, jotka ylittävät havaitsemisrajan; Positiiviset hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta -aineet, joissa havaittavissa HCV -RNA: ta perifeerisessä veressä; Positiiviset HIV -vasta -aineet; tai positiiviset syfilis -testitulokset.
8. Aiheet, joilla on psykiatrisia häiriöitä tai vaikea kognitiivinen heikentyminen.
9. Osallistuminen muihin kliinisiin tutkimuksiin 3 kuukauden kuluessa ennen ilmoittautumista.
10. Aikaisempi hoito CAR-T-terapialla.
11. Vakavien haittavaikutusten historia syklofosfamidille tai fludarabiinille.
12. Mikä tahansa muu syy siihen, että tutkija päättää, että koehenkilöitä ei voida sisällyttää tähän tutkimukseen.