Seguridad y eficacia de las células CAR-γΔT universales dirigidas a CD19 en enfermedades autoinmunes refractarias

Criterios de inclusión:

Criterios de inclusión comunes:

1. Edad entre 18 y 80 años (inclusive), hombre o mujer.
2. Expresión positiva de CD19 en células B de sangre periférica por citometría de flujo.
3. Diagnosticado con enfermedad autoinmune refractaria, definida como: ineficacia del tratamiento convencional durante más de 6 meses, o recurrencia de la actividad de la enfermedad después de la remisión. Definición de tratamiento convencional: uso de glucocorticoides y cualquiera de los siguientes inmunosupresores o productos biológicos: ciclofosfamida, azatioprina, micofenolato mofetilo, metotrexato, leflunomuro, tacrolimus, cicloesporina, rituximab, belimumab, telitacicept, etc.
4. Actualmente recibe una o más terapias estándar a una dosis estable, incluidos glucocorticoides, antipalúdicos, inmunosupresores o productos biológicos. Si el sujeto recibe glucocorticoides, se deben cumplir las siguientes condiciones: durante la detección y el período de detección, la dosis máxima de glucocorticoides es de 30 mg/día de prednisona (o una dosis equivalente). La dosis de glucocorticoides debe permanecer estable durante ≥7 días antes de la detección, y durante el período de detección, el ajuste de la dosis no debe exceder> 5 mg/día de prednisona (o una dosis equivalente). Si el sujeto recibe antipalúdicos y/o inmunosupresores convencionales: el tratamiento debe haber comenzado ≥12 semanas antes de la detección. La dosis de medicación debe permanecer estable durante ≥8 semanas antes de la detección y durante todo el período de detección. Antes de la infusión celular, otros inmunosupresores (excluyendo la hidroxicloroquina), incluidos belimumab, telitacicept, anticuerpos monoclonales CD20 u otros inmunosupresores biológicos, deben descontinuarse durante al menos 5 medias vidas.
5. Las participantes femeninas de potencial de maternidad y participantes masculinos con parejas femeninas de potencial de maternidad deben usar métodos anticonceptivos aprobados médicamente o practicar abstinencia durante el período de tratamiento del estudio y durante al menos 6 meses después del estudio. Las participantes femeninas de potencial de maternidad deben tener una prueba de HCG en suero negativa dentro de los 7 días previos a la inscripción y no deben estar amamantando.
6. Dispuesto a participar en el juicio y firmar el formulario de consentimiento informado.

Criterios de inclusión específicos de la enfermedad:

1. Lupus eritematoso sistémico (LES):

   • Cumple con los criterios de clasificación EULAR/ACR 2019 para LES.
   • Ana Tither ≥1: 80, o positivo para anticuerpos anti-dsDNA y/o anti-SM.
   • Puntuación de actividad de la enfermedad (SLEDAI-2000) ≥8.

2. Síndrome de Sjögren:

   • Cumple con los criterios AECG 2002 o los criterios de clasificación ACR/Eular 2016 para el síndrome de Sjögren primario.
   • Puntuación de actividad de la enfermedad (ESSDAI) ≥5.
   • Positivo para anticuerpos anti-SSA/RO.

3. Esclerosis sistémica (SSC):

   • Cumple con los criterios de clasificación EULAR/ACR 2013 para la esclerosis sistémica.
   • Clasificado por Leroy y Medsger como subconjuntos cutáneos limitados o difusos.
   • En la detección, MRSS> 10; y/o enfermedad pulmonar intersticial activa (ILD), definida como: tomografía computarizada de alta resolución (HRCT) que muestra opacidades de vidrio terrestre. Pruebas de función pulmonar (FVC o DLCO) <70% de los valores predichos.

4. Miopatías inflamatorias idiopáticas (IIM):

   • Cumple con los criterios de clasificación EULAR/ACR 2017 para miopatías inflamatorias (incluida la dermatomiositis, la polimiositis, el síndrome antisintetasa y la miopatía necrotizante).
   • Para pacientes con afectación muscular: a. Puntaje MMT-8 <142 y al menos dos hallazgos anormales entre las siguientes medidas centrales: puntajes PHGA o PTGA ≥2. Puntuación de actividad de la enfermedad extramuscular ≥2. Puntuación total de HAQ ≥0.25. Niveles de enzimas muscular ≥1.5 veces el límite normal superior. b. Alternativamente, MMT-8 ≥142 pero con ILD activo (HRCT que muestra opacidades de vidrio molido).
   • Positivo para anticuerpos específicos de miositis.

5. Vasculitis asociada a ANCA (AAV):

   • Cumple con los criterios de diagnóstico de 2022 ACR/Eular para la vasculitis asociada a ANCA, incluida la poliangiitis microscópica, la granulomatosis con poliangiitis o granulomatosis eosinofílica con poliangititis.
   • Positivo para anticuerpos ANCA (actuales o históricos).
   • Puntuación de actividad de vasculitis de Birmingham (BVAS) ≥15 (de 63), lo que indica vasculitis activa.

6. Síndrome antifosfolípido refractario (APS):

   • Cumple con los criterios de diagnóstico de 2023 ACR/Eular para el síndrome antifosfolípido.
   • Positivo para títulos de medio a alto de anticuerpos antifosfolípidos (LA, anti-β2-GP1 o IgG/IgM de ACL), con al menos dos resultados positivos en 3 meses.
   • Definición de APS refractario: la enfermedad permanece activa o recaída después de la remisión, a pesar de 6 meses de terapia convencional, que incluyen: anticoagulantes (warfarina o tratamiento estándar con antagonistas de vitamina K que mantienen INR objetivo) o heparina de bajo peso molecular a dosis estándar. Glucocorticoides y/o inmunosupresores.
   • APS catastrófico (CAPS): debe cumplir con los cuatro criterios: a. Participación de tres o más órganos, sistemas y/o tejidos. b. Síntomas que ocurren dentro de una semana. do. Evidencia histológica de oclusión de los vasos pequeños en al menos un órgano o tejido. d. Positivo para anticuerpos antifosfolípidos (APL).

Nota: cumplir con el criterio 3 o 4 es suficiente. Los pacientes con trombocitopenia pueden no requerir terapia anticoagulante.

Criterios de exclusión:

1. Historia de alergias a drogas severas o constitución alérgica.
2. Presencia o sospecha de infecciones hongos, bacterianas, bacterianas, virales u otras infecciones de hongos no controlados o que requeran el tratamiento.
3. Enfermedades del sistema nervioso central (SNC) causadas por afecciones autoinmunes o no autorimunes, que incluyen epilepsia, trastornos psiquiátricos, síndrome cerebral orgánico, accidentes cerebrovasculares, encefalitis o vasculitis del SNC.
4. La disfunción de los órganos principales que no cumplen con los siguientes criterios (excepciones permitidas si las anormalidades son causadas por la enfermedad autoinmune): a. Función de médula ósea: recuento de glóbulos blancos ≥3 × 10⁹/L. Recuento de neutrófilos ≥1 × 10⁹/L (sin tratamiento con GSF dentro de las 2 semanas previas a la prueba). Hemoglobina ≥60 g/L. Recuento de plaquetas ≥50 × 10⁹/L. b. Función hepática: ALT ≤3 × Uln (excepciones para la elevación de Alt causadas por la miopatía inflamatoria). AST ≤3 × Uln (excepciones para la elevación de AST causadas por la miopatía inflamatoria). IBIL ≤1.5 × ULN (excepciones para el síndrome de Gilbert). Bilirrubina total ≤3.0 × Uln. do. Función renal: aclaramiento de creatinina (CRCL) ≥30 ml/min (calculado usando la fórmula Cockcroft/Gault, excepciones para la disminución aguda de CRCL causada por la enfermedad misma). d. Función de coagulación: relación internacional normalizada (INR) ≤1.5 × Uln. Tiempo de protrombina (PT) ≤1.5 × Uln. mi. Función cardíaca: hemodinámica estable.
5. Sujetos con deficiencias congénicas de inmunoglobulina.
6. Historia de malignidad en los últimos cinco años.
7. Los sujetos con antígeno superficial de hepatitis B positivo (HBSAG) o anticuerpo de núcleo de hepatitis B (HBCAB) y los niveles de ADN de HBV de sangre periférica que exceden el límite de detección; anticuerpos positivos del virus de la hepatitis C (VHC) con ARN detectable del VHC en sangre periférica; anticuerpos VIH positivos; o resultados positivos de la prueba de sífilis.
8. Sujetos con trastornos psiquiátricos o deterioro cognitivo severo.
9. Participación en otros ensayos clínicos dentro de los 3 meses previos a la inscripción.
10. Tratamiento previo con terapia CAR-T.
11. Historia de reacciones adversas severas a ciclofosfamida o fludarabina.
12. Cualquier otra razón para que el investigador determine que los sujetos no pueden incluirse en este estudio.