Une étude de l'abemaciclib et du cabozantinib chez les personnes atteintes de carcinome à cellules rénales claires (CCRCC)

Critères d'inclusion:

• Âge ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé
• Le patient doit être en mesure de fournir un consentement éclairé, ou un représentant autorisé légal (LAR) doit être identifié pour donner son consentement dans les cas où le patient ne peut pas
• Formulaire de consentement éclairé approuvé par l'IRB et daté par la CIS
• Le patient doit avoir un diagnostic histologiquement confirmé du carcinome rénal des cellules à cellules claires de stade métastatique IV.
• Le patient doit avoir la disponibilité de tissus archivistiques qui permet un diagnostic définitif du CCRCC, par revue sur le site participant, accompagné d'un rapport de pathologie associé. Les échantillons peuvent être collectés par résection chirurgicale ou biopsie de la tumeur primaire ou de la biopsie ou résection d'une lésion métastatique. Remarque: Si le tissu archivistique n'est pas disponible, un patient peut toujours s'inscrire à l'étude avec une confirmation documentée de l'étude PI.
• Les patients doivent avoir au moins une lésion extra-squelettique mesurable extracrânienne telle que définie par RECIST V1.1 7. Les patients doivent avoir le statut de performance du groupe coopératif d'oncologie (ECOG) de l'Est ≤ 2
• Les patients doivent avoir progressé sur au moins 2 lignes antérieures de thérapie systémique et un maximum de 3 lignes antérieures de thérapie systémique dans le cadre métastatique
• Le patient doit avoir progressé sur 1 traitement ciblé PD-1 ou PD-L1 antérieur et un traitement TKI dirigé par VEGFR antérieur
• Les patients doivent s'être remis en ligne de base ou <grade 1 CTCAE V5.0 à partir de toxicités liées à tout traitement antérieur, à moins que les événements indésirables (AE) ne soient cliniquement non significatifs et / ou stables sur une thérapie de soutien (voir l'annexe 2)
• Les patients qui ont reçu une radiothérapie doivent avoir achevé et complètement récupéré des effets aigus de la radiothérapie. Une période de lavage d'au moins 14 jours est requise entre la fin de la radiothérapie et l'enregistrement.
• Le patient peut avaler des médicaments oraux.
• Fonction d'organe hématologique et final adéquate, définie par les résultats de laboratoire suivants obtenus dans les 14 jours précédant le premier traitement d'étude:
• ANC ≥ 1500 cellules / μl (sans support de facteur de stimulation de la colonie de granulocytes dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1)
• WBC compte ≥ 2500 / μl et ≤ 15 000 / μl sans G-CSF
• Nombre de lymphocytes absolus <0,5k / MCL
• Nombre de plaquettes ≥ 100 000 / μL (sans transfusion dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1)
• Hémoglobine ≥9,0 g / dL (sans transfusion dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1)
• L'alanine aminotransférase (ALT), l'aspartate aminotransférase (AST) et la phosphatase alcaline (ALP) ≤ 3 x Limite supérieure de la normale (ULN). ALP ≤ 5 x uln Si le patient a documenté des métastases osseuses.
• Bilirubine sérique ≤ 1,5 x uln. Les patients atteints de la maladie connue de Gilbert qui ont un taux de bilirubine sérique ≤ 2 x uln peuvent être inscrits.
• Albumine sérique ≥ 2,8 g / dl
• (PT) / INR ou Test de la thromboplastine partielle (PTT) Test <1,3x l'uln de laboratoire
• Taux de filtration glomérulaire estimés (EGFR) ≥ 30 ml / min en utilisant la formule CKD-EPI.
• Rapport protéine urinaire / créatinine (UPCR) ≤ 1,8 mg / mg
• Les femmes de potentiel de procréation ne doivent pas être enceintes ou allaiter au dépistage.
• Les femmes de potentiel de procréation qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé doivent utiliser deux méthodes de contraception efficace du dépistage et doivent accepter de continuer à utiliser de telles précautions pendant 4 mois après la dose finale de produit d'enquête; La cessation du contrôle des naissances après ce point doit être discutée avec un médecin responsable. L'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode de retrait ne sont pas des méthodes de contrôle des naissances acceptables.
• Les participants sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception acceptées médicalement (c'est-à-dire Méthodes de barrière, y compris les préservatifs, préservatifs ou diaphragmes avec gel spermicide) pendant l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose du traitement de l'étude. Les patients masculins doivent accepter de ne pas donner le sperme pendant la période de traitement de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose, les patients doivent accepter de ne pas donner d'œufs pendant la période d'étude et pendant 4 mois après la dernière dose.

Critères d'exclusion:

• Traitement antérieur avec abemaciclib ou cabozantinib.
• Réception de tout type d'anticorps anticancéreux, de la thérapie anticancéreuse cytotoxique ou de tout autre agent d'enquête dans les 2 semaines suivant le début du traitement ou 5 demi-vies, selon la signification des deux. Pour les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire, les patients doivent avoir cessé le traitement 28 jours avant l'inscription des essais.
• Métastases cérébrales symptomatiques ou maladie leptoméningée nécessitant une utilisation des stéroïdes. Les patients sont éligibles s'ils sont neurologiquement stables pendant 4 semaines, ont terminé la radiothérapie ou la chirurgie et récupérés des effets secondaires. Les patients doivent avoir arrêté les stéroïdes pendant au moins 2 semaines avant la première dose de traitement de l'étude.
• Diagnostic d'une autre malignité dans les 2 ans avant la première dose de traitement de l'étude, à l'exception des cancers de la peau superficiels, ou des cancers à un stade précoce précédemment traités avec une intention curative.
• Les patients nécessitant des inducteurs ou inhibiteurs modérés ou forts du CYP3A4 (https://druginteractions.medicine.iu.edu/maintable.aspx).
• Les patients ayant des antécédents d'infection par le VIH qui ne sont pas sur un régime HAART stable et / ou nécessitent des antimicrobiens pour la prévention des infections opportunistes et / ou ont un nombre de CD4 en dessous de 250 ou une charge virale séropositive détectable
• Patients atteints d'hépatite B ou d'infection à l'hépatite C avec charge virale détectable par PCR
• Infection bactérienne systémique active (nécessitant des antibiotiques systémiques au moment de l'initiation d'un traitement d'étude) ou une infection fongique.
• Antécédents d'événements cardiovasculaires importants ou de maladies cardiovasculaires actives; y compris l'infarctus du myocarde au cours des 6 mois précédents, des arythmies instables, une angine d'angine instable, un arrêt cardiaque soudain antérieur, une FEV <50% par échocardiogramme (écho).
• Une hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle soutenue (BP)> 150 mm Hg systolique ou> 90 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal.
• Maladie artérielle significative (par exemple, accident vasculaire cérébral, attaque ischémique transitoire, anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou une thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant le cycle 1, jour 1.
• Intervalle QT corrigé calculé par la formule Fridericia (QTCF)> 470 ms par électrocardiogramme (ECG) dans les 28 jours avant la première dose du traitement de l'étude.

Remarque: Si un seul ECG montre un QTCF avec une valeur absolue> 470 ms, deux ECG supplémentaires à des intervalles d'environ 3 min doivent être effectués dans les 30 minutes après l'ECG initial, et la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour QTCF sera utilisé pour déterminer l'admissibilité

• Anticoagulation concomitante avec des agents de Coumadin (par exemple, la warfarine), des inhibiteurs directs de la thrombine (par exemple, le dabigatran), un inhibiteur du facteur direct XA Betrixaban ou des inhibiteurs plaquettaires (par exemple, un clopidogrel). Les anticoagulants autorisés sont les suivants:

  • Utilisation prophylactique de l'aspirine à faible dose pour la cardio-protection (selon les directives locales applicables) et les héparines de faible poids moléculaire à faible dose (LMWH).
  • Doses thérapeutiques de LMWH ou anticoagulation avec le facteur direct XA inhibiteurs du rivaroxaban, de l'edoxaban ou de l'apixaban chez des sujets sans métastases cérébrales connues qui sont sur une dose stable de l'anticoagulant pendant au moins 1 semaine avant la première dose de traitement d'étude sans complications hémorragiques cliniquement significatives des complications hémorragiques des complications hémorragiques cliniquement significatives des complications hémorragiques des complications cliniquement significatives des complications hémorragiques des complications hémorragiques cliniquement significatives des complications hémorragiques des complications cliniquement significatives de la schéma d'anticoagulation ou tumeur.
• Hématurie cliniquement significative, hématemèse ou hémoptysie de> 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, ou d'autres antécédents de saignement significatif (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 12 semaines avant la première dose. Preuve de diathèse saignante ou de coagulopathie significative (en l'absence d'anticoagulation thérapeutique).
• Cavitation des lésions pulmonaires ou une manifestation des maladies endotrachéales ou endobronchiques connues.
• Épanchement pleural non contrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois mensuellement ou plus fréquemment)
• Chirurgie majeure (par exemple, chirurgie gastro-intestinale, élimination ou biopsie des métastases cérébrales) dans les 6 semaines avant la première dose de traitement de l'étude. L'exhaustivité de la cicatrisation des plaies de toute intervention chirurgicale doit être déterminée. Il doit y avoir un minimum de deux semaines après l'achèvement de la cicatrisation des plaies au début de l'étude.
• Preuve de tumeurs envahissant le tractus gastro-intestinal, une maladie ulcère de la peptique active, une maladie intestinale inflammatoire active, une diverticulite active, une cholécystite active, une cholangite symptomatique / active ou une appendicite, une pancréatite aiguë, une obstruction aiguë de la canne pancréatique ou un conduit bile commun, ou une opposition gastrique active.
• Signes cliniques ou symptômes d'obstruction gastro-intestinale ou de nécessité pour l'hydratation parentérale de routine, la nutrition parentérale ou l'alimentation du tube.
• Les patients ayant des antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intraabdominal dans les 6 mois précédant l'inscription de l'étude.
• Le patient a une tumeur envahissante ou envelopper des vaisseaux sanguins majeurs, à l'exception des vaisseaux rénaux ipsilatéraux à la tumeur rénale primaire.
• Le patient a des signes de tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal (œsophage, estomac, petit ou grand intestin, rectum ou anus) au moment du dépistage de l'étude.
• Patients atteints du syndrome de malabsorption.
• Patients atteints d'une plaie / ulcère non guérison grave / fracture osseuse.
• Les patients atteints de Covid-19 actifs à moins que le sujet ne se soit cliniquement remis de la maladie au moins 30 jours avant la première dose de traitement de l'étude.
• Allergie ou hypersensibilité précédemment identifiée aux composantes des formulations de traitement de l'étude.
• Radiothérapie pour les métastases osseuses dans les 2 semaines avant la première dose de traitement de l'étude. Traitement systémique avec des radionucléides dans les 6 semaines avant la première dose de traitement de l'étude. Les sujets présentant des complications en cours cliniquement pertinents de la radiothérapie antérieure ne sont pas éligibles.
• Le patient a des conditions médicales préexistantes graves et / ou incontrôlées qui, dans le jugement de l'investigateur, empêcheraient la participation à cette étude (par exemple, la maladie pulmonaire interstitielle, la dyspnée sévère au repos ou nécessitant une oxygénothérapie, des antécédents de grande chirurgie chirurgicale résection impliquant l'estomac ou l'intestin grêle, ou préexistant la maladie de Crohn ou la colite ulcéreuse ou une affection chronique préexistante, ce qui a entraîné la base Grade 2 ou diarrhée supérieure).