Studie abemaciclibu a cabozantinibu u lidí s jasným karcinomem renálních buněk (CCRCC)

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 18 let v době informovaného souhlasu
• Pacient musí být schopen poskytnout informovaný souhlas, nebo musí být identifikován zákonný zástupce (LAR), aby poskytl souhlas v případech, kdy pacient nemůže
• Podepsáno a datováno IRB schválený formulář informovaného souhlasu
• Pacient musí mít histologicky potvrzenou diagnózu metastatického stadia IV čirého buněčného buněčného renálního karcinomu.
• Pacient by měl mít dostupnost archivní tkáně, která umožňuje definitivní diagnózu CCRCC na přehled na zúčastněném místě, doprovázenou přidruženou patologickou zprávou. Vzorky mohou být shromažďovány chirurgickou resekcí nebo biopsií primárního nádoru nebo biopsie nebo resekce metastatické léze. Poznámka: Pokud archivní tkáň není k dispozici, může se pacient stále přihlásit do studie s dokumentovaným potvrzením ze studie PI.
• Pacienti musí mít alespoň jednu extraskeletální, extrakraniální měřitelnou lézi, jak je definováno v RECIST V1.1 7. Pacienti musí mít výstupní stav východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) ≤ 2
• Pacienti museli postupovat na nejméně 2 předchozích liniích systémové terapie a maximálně 3 předchozích linií systémové terapie v metastatickém prostředí
• Pacient musel postupovat na 1 předchozí léčbě PD-1 nebo PD-L1 a předchozí VEGFR nasměroval terapii TKI
• Pacienti se museli zotavit na základní nebo <CTCAE v5.0 stupně 1 z toxicity souvisejících s předchozí léčbou, pokud nejsou nežádoucí účinky (AES) klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné terapii (viz dodatek 2)
• Pacienti, kteří dostávali radioterapii, musí mít dokončené a plně zotaveny z akutních účinků radioterapie. Mezi koncem radioterapie a registrace je nutné vymývací období nejméně 14 dní.
• Pacient může polykat orální léky.
• Přiměřená hematologická a koncová funkce orgánů, definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými do 14 dnů před první studií:
• ANC ≥ 1500 buněk/μl (bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů do 2 týdnů před cyklem 1, den 1)
• WBC počítá ≥ 2500/μl a ≤ 15 000/μl bez G-CSF
• Absolutní počet lymfocytů <0,5 K/MCL
• Počet krevních destiček ≥ 100 000/μl (bez transfúze do 2 týdnů před cyklem 1, den 1)
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (bez transfúze do 2 týdnů před cyklem 1, den 1)
• Alaninová aminotransferáza (ALT), aspartát aminotransferáza (AST) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 3 x horní hranice normálního (ULN). ALP ≤ 5 x Uln, pokud pacient dokumentoval kostní metastázy.
• Sérový bilirubin ≤ 1,5 x Uln. Mohou být zařazeni pacienti se známým Gilbertovým onemocněním, kteří mají hladinu bilirubinu v séru ≤ 2 x ULN.
• Sérový albumin ≥ 2,8 g/dl
• (Pt)/INR nebo částečný tromboplastinový čas (PTT) test <1,3x laboratorní Uln
• Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (EGFR) ≥ 30 ml/min pomocí vzorce CKD-EPI.
• Poměr moči/kreatininu (UPCR) ≤ 1,8 mg/mg
• Ženy s plodným potenciálem nesmí být při screeningu těhotné nebo kojící.
• Ženy s porodničním potenciálem, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí používat dvě metody účinné antikoncepce z screeningu a musí souhlasit, aby pokračovaly v používání těchto preventivních opatření po dobu 4 měsíců po konečné dávce vyšetřovacího produktu; Ukončení kontroly porodnosti po tomto bodě by mělo být diskutováno s odpovědným lékařem. Periodická abstinence, metoda rytmu a metoda stažení nejsou přijatelnými metodami kontroly porodnosti.
• Sexuálně aktivní účastníci musí souhlasit s používáním lékařsky přijímaných metod antikoncepce (tj. Během studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studijní léčby během studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studie. Pacienti pro muže musí souhlasit s tím, že během období léčby studie nebudou darovat spermie a po dobu 4 měsíců po poslední dávkové pacienti se musí dohodnout, že během studijního období a 4 měsíce po poslední dávce nedaří vejce.

Kritéria pro vyloučení:

• Předchozí léčba abemaciclibem nebo cabozantinibem.
• Přijetí jakéhokoli typu protilákané protilátky, cytotoxické protirakovinové terapie nebo jakýchkoli jiných vyšetřovacích látek do 2 týdnů od zahájení léčby nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší. U inhibitorů imunitního kontrolního bodu musí pacienti ukončit léčbu 28 dní před zápisem do pokusu.
• Symptomatická metastáza mozku nebo leptomeningální onemocnění vyžadující použití steroidů. Pacienti jsou způsobilí, pokud jsou neurologicky stabilní po dobu 4 týdnů, dokončili radiační terapii nebo chirurgický zákrok a zotavili se z vedlejších účinků. Pacienti musí ukončit steroidní terapii po dobu nejméně 2 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Diagnóza další malignity do 2 let před první dávkou po léčbě studie, s výjimkou povrchových rakovin kůže nebo rakoviny raného stádia dříve léčeného léčebným záměrem.
• Pacienti vyžadující mírné nebo silné induktory CYP3A4 nebo inhibitory (https://druginteractions.medicine.iu.edu/maintable.aspx).
• Pacienti s anamnézou infekce HIV, kteří nejsou na stabilním režimu HAART a/nebo vyžadují antimikrobiální látky pro prevenci oportunistických infekcí a/nebo mají počet CD4 pod 250 nebo detekovatelné virové zatížení HIV virové zátěže
• Pacienti s aktivní hepatitidou B nebo infekcí hepatitidy C s detekovatelnou virovou zátěží pomocí PCR
• Aktivní systémová bakteriální infekce (vyžadující systémová antibiotika v době zahájení studijní léčby) nebo plísňové infekce.
• Anamnéza významných kardiovaskulárních příhod nebo aktivních kardiovaskulárních chorob; včetně infarktu myokardu během předchozích 6 měsíců, nestabilní arytmie, nestabilní anginy, předchozí náhlé srdeční zástavy, LVEF <50% pomocí echokardiogramu (Echo).
• Nekontrolovaná hypertenze definována jako trvalý krevní tlak (BP)> 150 mm Hg systolického nebo> 90 mm Hg diastolického navzdory optimální antihypertenzivní léčbě.
• Významné arteriální onemocnění (např. Mozková mrtvice, přechodný ischemický útok, aortální aneuryzma vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávnou periferní arteriální trombózu) do 6 měsíců před cyklem 1, den 1.
• Korigovaný interval QT vypočtený vzorem Fridericia (QTCF)> 470 ms na elektrokardiogram (EKG) do 28 dnů před první dávkou studie.

POZNÁMKA: Pokud jediný EKG ukazuje QTCF s absolutní hodnotou> 470 ms, musí být provedeny dvě další EKG v intervalech přibližně 3 minuty do 30 minut po počátečním EKG a bude použit průměr z těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTCF stanovit způsobilost

• Současná antikoagulace s coumadinovými látkami (např. Warfarin), přímé trombinové inhibitory (např. Dabigatran), inhibitor přímého faktoru XA betrixaban nebo inhibitory destiček (např. Klopidogrel). Povolené antikoagulanty jsou následující:

  • Profylaktické použití aspirinu s nízkou dávkou pro ochranu proti kardiodu (podle místních použitelných pokynů) a nízkodávkových heparinů s nízkou dávkou molekulových hmotnosti (LMWH).
  • Terapeutické dávky LMWH nebo antikoagulace s přímým faktorem XA inhibitory rivaroxaban, edoxaban nebo apixaban u subjektů bez známých mozkových metastáz, které jsou ve stabilní dávce antikoagulačního látky po dobu nejméně 1 týdne před první dávkou studijního léčby bez klinicky významných hemoragických komplikací z antikoagulační režim nebo nádor.
• Klinicky významná hematurie, hemateméza nebo hemoptysis> 0,5 lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiná anamnéza významného krvácení (např. Plicní krvácení) do 12 týdnů před první dávkou. Důkaz o krvácení diatéze nebo významné koagulopatie (v nepřítomnosti terapeutické antikoagulace).
• Kavitační plicní léze (y) nebo známý projev endotracheálního nebo endobourního onemocnění.
• Nekontrolovaný pleurální výtok, perikardiální výpotek nebo ascity vyžadující opakující se drenážní postupy (jednou měsíčně nebo častěji)
• Hlavní chirurgie (např. Chirurgie GI, odstranění nebo biopsie mozkových metastáz) do 6 týdnů před první dávkou studijní léčby. Je třeba zjistit úplnost hojení ran z jakékoli operace. Od dokončení hojení ran musí existovat minimálně dva týdny až po zahájení studia.
• Důkaz nádoru napadajícím gastrointestinální trakt, aktivní onemocnění peptického vředu, aktivního zánětlivého střevního onemocnění, aktivní divertikulitidy, aktivní cholecystitidy, symptomatické/aktivní cholangitidy nebo apendicitidy, akutní pankreatitida, obstrukce pankreárního potrubí nebo obdržení obuv.
• Klinické příznaky nebo příznaky gastrointestinální obstrukce nebo požadavku na rutinní parenterální hydrataci, parenterální výživu nebo krmení trubek.
• Pacienti s anamnézou břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálním abscesem do 6 měsíců před zápisem do studie.
• Pacient má nádor napadající nebo zabalit jakékoli hlavní krevní cévy, s výjimkou renálních cév ipsilaterální pro primární ledvinový nádor.
• Pacient má důkaz o tom, že nádor napadl GI trakt (jícnu, žaludek, malý nebo velký střevo, konečník nebo konečník) v době studijního screeningu.
• Pacienti se syndromem malabsorpce.
• Pacienti s vážnou neléčivou ránou/vřed/zlomeninou kostí.
• Pacienti s aktivním CoVID-19, pokud se subjekt klinicky zotavil z onemocnění nejméně 30 dní před první dávkou studijní léčby.
• Dříve identifikovala alergii nebo přecitlivělost na složky formulací léčby studie.
• Radiační terapie kostních metastáz do 2 týdnů před první dávkou po studijní léčbě. Systémová léčba radionuklidy do 6 týdnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními probíhajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie nejsou způsobilé.
• Pacient má vážné a/nebo nekontrolované již existující zdravotní stav, který by podle rozsudku vyšetřovatele vylučoval účast v této studii (například intersticiální plicní choroba, těžká dušnost v odpočinku nebo vyžadovala kyslíkovou terapii, historii hlavní chirurgické chirurgické chirurgické Resekce zahrnující žaludek nebo tenký střevo, nebo existující Crohnova nemoc nebo ulcerativní kolitida nebo předchozí chronický stav, který má za následek ve výchozím stupni 2. nebo vyšší průjem).