Un estudio de abemaciclib y tazazantinib en personas con carcinoma de células renales de células claras (CCRCC)

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento informado
• El paciente debe poder proporcionar consentimiento informado, o un representante legal autorizado (LAR) debe ser identificado para proporcionar consentimiento en los casos en que el paciente no puede
• Formulario de consentimiento informado aprobado por IRB firmado y fechado
• El paciente debe tener un diagnóstico histológicamente confirmado de carcinoma de células renales de células claras en estadio IV metastásicas.
• El paciente debe tener disponibilidad de tejido de archivo que permita el diagnóstico definitivo de CCRCC, por revisión en el sitio participante, acompañado de un informe de patología asociado. Las muestras se pueden recolectar mediante resección quirúrgica o biopsia del tumor primario o biopsia o resección de una lesión metastásica. Nota: Si el tejido de archivo no está disponible, un paciente aún puede inscribirse en el estudio con confirmación documentada del estudio PI.
• Los pacientes deben tener al menos una lesión extracraneal medible extracraneal según lo definido por RECST V1.1 7. Los pacientes deben tener estado de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa Oriental (ECOG) ≤ 2
• Los pacientes deben haber progresado en al menos 2 líneas anteriores de terapia sistémica y un máximo de 3 líneas anteriores de terapia sistémica en el entorno metastásico
• El paciente debe haber progresado en 1 tratamiento previo con el tratamiento con PD-1 o PD-L1 y la terapia TKI dirigida por VEGFR previa
• Los pacientes deben haberse recuperado a la línea de base o <CTCAE de grado 1 v5.0 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento previo, a menos que los eventos adversos (EA) sean clínicamente no significativos y/o estables en terapia de apoyo (ver Apéndice 2)
• Los pacientes que recibieron radioterapia deben haber completado y recuperado completamente de los efectos agudos de la radioterapia. Se requiere un período de lavado de al menos 14 días entre el final de la radioterapia y el registro.
• El paciente puede tragar medicamentos orales.
• La función hematológica y de órganos finales adecuados, definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 14 días previos al primer tratamiento del estudio:
• ANC ≥ 1500 células/μL (sin soporte de factor de estimulación de colonias de granulocitos dentro de las 2 semanas previas al ciclo 1, día 1)
• WBC cuenta ≥ 2500/μL y ≤ 15,000/μl sin G-CSF
• Recuento de linfocitos absoluto <0.5k/MCL
• Recuento de plaquetas ≥100,000/μL (sin transfusión dentro de las 2 semanas previas al ciclo 1, día 1)
• Hemoglobina ≥9.0 g/dL (sin transfusión dentro de las 2 semanas previas al ciclo 1, día 1)
• Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 3 x límite superior de lo normal (ULN). ALP ≤ 5 x Uln si el paciente tiene metástasis óseas documentadas.
• Bilirrubina sérica ≤ 1.5 x Uln. Los pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tienen nivel de bilirrubina sérica ≤ 2 x Uln pueden estar inscritos.
• Albúmina de suero ≥ 2.8 g/dl
• (PT)/INR o Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) Prueba <1.3x el laboratorio Uln
• Tasa de filtración glomerular estimada (EGFR) ≥ 30 ml/min usando la fórmula CKD-EPI.
• Relación de proteína/creatinina de orina (UPCR) ≤ 1.8 mg/mg
• Las mujeres con potencial de maternidad no deben estar embarazadas ni lactarse en la detección.
• Las mujeres de potencial de férula que son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben usar dos métodos de anticoncepción efectiva de la detección y deben acordar continuar utilizando dichas precauciones durante 4 meses después de la dosis final de producto de investigación; El cese del control de la natalidad después de este punto debe discutirse con un médico responsable. La abstinencia periódica, el método de ritmo y el método de retiro no son métodos aceptables de control de la natalidad.
• Los participantes sexualmente activos deben aceptar usar métodos de anticoncepción médicamente aceptados (es decir, Métodos de barrera que incluyen condones, condón femenino o diafragma con gel espermicida) durante el estudio y durante 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Los pacientes masculinos deben acordar no donar espermatozoides durante el período de tratamiento del estudio y durante 4 meses después de la última dosis, las pacientes femeninas deben acordar no donar huevos durante el período de estudio y durante 4 meses después de la última dosis.

Criterios de exclusión:

• Tratamiento previo con Abemaciclib o Cabozantinib.
• Recibo de cualquier tipo de anticuerpo anticancerígeno, terapia contra el cáncer citotóxica o cualquier otro agente de investigación dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento o 5 vidas medias, lo que sea más corto. Para los inhibidores del punto de control inmune, los pacientes deben haber descontinuado el tratamiento 28 días antes de la inscripción del ensayo.
• La metástasis cerebral sintomática o la enfermedad leptomenineal que requiere el consumo de esteroides. Los pacientes son elegibles si son neurológicamente estables durante 4 semanas, han completado la radioterapia o la cirugía y se recuperan de los efectos secundarios. Los pacientes deben haber descontinuado la terapia con esteroides durante al menos 2 semanas antes de la primera dosis de tratamiento del estudio.
• Diagnóstico de otra malignidad dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, excepto los cánceres de piel superficiales o los cánceres de etapa temprana tratados previamente con intención curativa.
• Los pacientes que requieren inductores o inhibidores moderados o fuertes de CYP3A4 (https://druginteracciones.medicine.iu.edu/Maintable.aspx).
• Los pacientes con antecedentes de infección por VIH que no están en un régimen de TARGA estable y/o requieren antimicrobianos para la prevención de infecciones oportunistas y/o tienen un recuento de CD4 por debajo de 250 o una carga viral del VIH detectable
• Pacientes con hepatitis B o infección por hepatitis C con carga viral detectable por PCR
• Infección bacteriana sistémica activa (que requiere antibióticos sistémicos al momento de iniciar el tratamiento del estudio) o la infección por hongos.
• Historia de eventos cardiovasculares significativos o enfermedad cardiovascular activa; incluyendo infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores, arritmias inestables, angina inestable, paro cardíaco repentino previo, VEF <50% por ecocardiograma (ECHO).
• Hipertensión no controlada definida como presión arterial sostenida (PA)> 150 mm Hg sistólica o> 90 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo.
• Enfermedad arterial significativa (por ejemplo, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses previos al ciclo 1, día 1.
• Intervalo QT corregido calculado por la fórmula de Fridericia (QTCF)> 470 ms por electrocardiograma (ECG) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

Nota: Si un solo ECG muestra un QTCF con un valor absoluto> 470 ms, se deben realizar dos ECG adicionales a intervalos de aproximadamente 3 minutos dentro de los 30 minutos después del ECG inicial, y el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTCF Para determinar la elegibilidad

• Anicoagulación concomitante con agentes de cumadina (por ejemplo, warfarina), inhibidores directos de trombina (por ejemplo, dabigatrán), inhibidor directo del factor Xa betrixaban o inhibidores de las plaquetas (por ejemplo, clopidogrel). Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

  • Uso profiláctico de aspirina baja en dosis para cardioprotección (por guías aplicables locales) y dosis bajas de heparinas de bajo peso molecular (LMWH).
  • Dosis terapéuticas de LMWPR o anticoagulación con inhibidores de factor directo XA Rivaroxabán, edoxabán o apixabán en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que están en una dosis estable de los anticoagulantes durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento de estudio sin complicaciones hemorrágicas clínicas significativas de las régimen de anticoagulación o el tumor.
• Hematuria clínicamente significativa, hematemesis o hemoptisis de> 0.5 cucharadita (2.5 ml) de sangre roja u otra historia de sangrado significativo (p. Ej., Hemorragia pulmonar) dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis. Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica).
• Lesión Pulmonar Cavitante o manifestación de enfermedades endotraqueales o endobronquiales conocidas.
• Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez mensuales o con mayor frecuencia)
• Cirugía mayor (p. Ej., Cirugía GI, eliminación o biopsia de la metástasis cerebral) dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Se debe determinar la integridad de la curación de heridas de cualquier cirugía. Debe haber un mínimo de dos semanas desde la finalización de la curación de heridas hasta el inicio del estudio.
• Evidencia de tumor que invade el tracto gastrointestinal, la enfermedad de la úlcera péptica activa, la enfermedad inflamatoria activa inflamatoria, la diverticulitis activa, la colecistitis activa, la colangitis sintomática/activa o la apendicitis, la pancreatitis aguda, la obstrucción aguda de los conductos pancreáticos o el conducto bilio común, o la obstrucción del gastric gástrico activo.
• Signos o síntomas clínicos de obstrucción gastrointestinal o requisito de hidratación parenteral de rutina, nutrición parenteral o alimentación de tubos.
• Pacientes con antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses previos a la inscripción del estudio.
• El paciente tiene tumor invasando o encerrando los vasos sanguíneos importantes, con la excepción de los vasos renales ipsilaterales al tumor renal primario.
• El paciente tiene evidencia de tumor que invade el tracto gastrointestinal (esófago, estómago, intestino pequeño o grande, recto o ano) en el momento del detección del estudio.
• Pacientes con síndrome de malabsorción.
• Pacientes con una herida grave/úlcera/fractura ósea.
• Los pacientes con COVID-19 activo a menos que el sujeto se haya recuperado clínicamente de la enfermedad al menos 30 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de las formulaciones de tratamiento del estudio.
• Radioterapia para metástasis ósea dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Tratamiento sistémico con radionucleidos dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones continuas clínicamente relevantes de la radioterapia previa no son elegibles.
• El paciente tiene afecciones médicas preexistentes graves y/o no controladas que, a juicio del investigador, impediría la participación en este estudio (por ejemplo, enfermedad pulmonar intersticial, disnea severa en reposo o requerirá la terapia de oxígeno, antecedentes de grandes quirúrgicas quirúrgicas quirúrgicas Resección que involucra el estómago o el intestino pequeño, o la enfermedad de Crohn preexistente o la colitis ulcerosa o una condición crónica preexistente resultante en la línea de base 2 o superior diarrea).