Uno studio di abemaciclib e cabozantinib nelle persone con carcinoma a cellule renali a cellule chiare (CCRCC)

Criteri di inclusione:

• Età ≥ 18 anni al momento del consenso informato
• Il paziente deve essere in grado di fornire il consenso informato o un rappresentante autorizzato legale (LAR) deve essere identificato per fornire il consenso nei casi in cui il paziente non può
• Firma firmato e datato modulo di consenso informato IRB
• Il paziente deve avere una diagnosi istologicamente confermata del carcinoma a cellule renali a cellule chiare in stadio IV metastatico.
• Il paziente dovrebbe avere disponibilità di tessuto d'archivio che consente la diagnosi definitiva di CCRCC, per revisione nel sito partecipante, accompagnato da un rapporto di patologia associato. I campioni possono essere raccolti mediante resezione chirurgica o biopsia del tumore primario o della biopsia o della resezione di una lesione metastatica. Nota: se il tessuto d'archivio non è disponibile, un paziente può ancora iscriversi allo studio con conferma documentata dallo studio PI.
• I pazienti devono avere almeno una lesione misurabile extra-scheletrica, extracranica come definita da Recist V1.1 7. I pazienti devono avere uno stato di prestazione del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) ≤ 2
• I pazienti devono aver progredito su almeno 2 linee precedenti di terapia sistemica e un massimo di 3 linee precedenti di terapia sistemica in ambito metastatico
• Il paziente deve essere progredito con 1 precedente trattamento mirato PD-1 o PD-L1 e precedente terapia TKI diretta da VEGFR
• I pazienti devono essersi ripresi al basale o <CTCAE V5.0 di grado 1 da tossicità relative a eventuali trattamenti precedenti, a meno che eventi avversi (eventi avversi) non siano clinicamente non significativi e/o stabili in terapia di supporto (vedi Appendice 2)
• I pazienti che hanno ricevuto radioterapia devono aver completato e completamente recuperati dagli effetti acuti della radioterapia. È richiesto un periodo di lavaggio di almeno 14 giorni tra la fine della radioterapia e la registrazione.
• Il paziente può ingoiare i farmaci orali.
• Adeguata funzione ematologica e terminale, definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 14 giorni prima del primo trattamento dello studio:
• ANC ≥ 1500 cellule/μl (senza supporto per il fattore di stimolazione della colonia di granulociti entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1)
• Conti WBC ≥ 2500/μl e ≤ 15.000/μl senza G-CSF
• Conte di linfociti assoluti <0,5K/MCL
• Conteggio piastrinico ≥100.000/μl (senza trasfusione entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1)
• Emoglobina ≥9,0 g/dl (senza trasfusione entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1)
• Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 3 x Limite superiore di normale (ULN). ALP ≤ 5 x Uln Se il paziente ha documentato metastasi ossee.
• Bilirubina sierica ≤ 1,5 x Uln. I pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello sierico di bilirubina ≤ 2 x Uln possono essere arruolati.
• Albumina sierica ≥ 2,8 g/dl
• (PT)/INR o Test di tromboplastina parziale (PTT) <1,3x il laboratorio ULN
• Tasso di filtrazione glomerulare stimata (EGFR) ≥ 30 ml/min usando la formula CKD-EPI.
• Rapporto proteico/creatinina di urina (UPCR) ≤ 1,8 mg/mg
• Le donne di potenziale di gravidanza non devono essere incinte o allattate allo screening.
• Le donne di potenziale di gravidanza che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono usare due metodi di contraccezione efficace dallo screening e devono accettare di continuare a utilizzare tali precauzioni per 4 mesi dopo la dose finale del prodotto investigativo; La cessazione del controllo delle nascite dopo questo punto dovrebbe essere discussa con un medico responsabile. L'astinenza periodica, il metodo ritmo e il metodo di astinenza non sono metodi accettabili di controllo delle nascite.
• I partecipanti sessualmente attivi devono accettare di utilizzare metodi di contraccezione accettati dal punto di vista medico (ad es. Metodi di barriera tra cui preservativi, preservativo femminile o diaframma con gel spermicido) durante lo studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento dello studio. I pazienti di sesso maschile devono essere d'accordo a non donare lo sperma durante il periodo di trattamento dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose che i pazienti femminili devono essere d'accordo a non donare le uova durante il periodo di studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose.

Criteri di esclusione:

• Trattamento precedente con abemaciclib o cabozantinib.
• Ricevuta di qualsiasi tipo di anticorpo anticancro, terapia antitumorale citotossica o altri agenti sperimentali entro 2 settimane dall'inizio del trattamento o 5 emivi, a seconda di quale sia più breve. Per gli inibitori del checkpoint immunitario, i pazienti devono aver interrotto il trattamento 28 giorni prima dell'iscrizione alla sperimentazione.
• Metastasi cerebrale sintomatica o malattia leptomeningea che richiede l'uso di steroidi. I pazienti sono ammissibili se sono neurologicamente stabili per 4 settimane, hanno completato la radioterapia o la chirurgia e recuperati da effetti collaterali. I pazienti devono aver sospeso la terapia steroidea per almeno 2 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio.
• Diagnosi di un'altra malignità entro 2 anni prima della prima dose di trattamento dello studio, ad eccezione dei tumori della pelle superficiale o dei tumori in fase precoce precedentemente trattati con intento curativo.
• Pazienti che richiedono induttori o inibitori del CYP3A4 moderati o forti (https://druginterActions.medicine.iu.edu/Maintble.aspx).
• Pazienti con una storia di infezione da HIV che non si trovano su un regime HAART stabile e/o richiedono antimicrobici per la prevenzione delle infezioni opportunistiche e/o hanno un numero di CD4 al di sotto di 250 o un carico virale di HIV rilevabile
• Pazienti con epatite attiva B o infezione da epatite C con carico virale rilevabile mediante PCR
• Infezione batterica sistemica attiva (che richiede antibiotici sistemici al momento dell'inizio del trattamento dello studio) o infezione fungina.
• Storia di significativi eventi cardiovascolari o malattie cardiovascolari attive; Compreso l'infarto miocardico nei 6 mesi precedenti, aritmie instabili, angina instabile, precedente arresto cardiaco improvviso, LVEF <50% per ecocardiogramma (eco).
• Ipertensione non controllata definita come pressione arteriosa prolungata (BP)> 150 mM Hg sistolica o> 90 mm Hg diastolico nonostante un trattamento antiipertensivo ottimale.
• Malattia arteriosa significativa (ad esempio ictus, attacco ischemico transitorio, aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica) entro 6 mesi prima del ciclo 1, giorno 1.
• Intervallo QT corretto calcolato dalla formula della frigo (QTCF)> 470 ms per elettrocardiogramma (ECG) entro 28 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio.

Nota: se un singolo ECG mostra un QTCF con un valore assoluto> 470 ms, devono essere eseguiti due ECG aggiuntivi a intervalli di circa 3 minuti entro 30 minuti dopo l'ECG iniziale e verrà utilizzata la media di questi tre risultati consecutivi per QTCF per determinare l'ammissibilità

• Concomitante anticoagulazione con agenti di coumadina (ad esempio warfarin), inibitori diretti della trombina (ad esempio, dabigatran), inibitore del fattore XA diretto betrixaban o inibitori piastrinici (ad esempio clopidogrel). Gli anticoagulanti consentiti sono i seguenti:

  • Uso profilattico di aspirina a basso dosaggio per cardio-protezione (per linee guida applicabili locali) e eparine a basso peso molecolare a basso dosaggio (LMWH).
  • Dosi terapeutiche di LMWH o anticoagulazione con inibitori del fattore XA diretto Rivaroxaban, Edoxaban o Apixaban in soggetti senza metastasi cerebrali conosciute che hanno una dose stabile di anticoagulante per almeno 1 settimana prima della prima dose di studio in studio senza complicanze emorragiche clinicamente significative da Regime anticoagulante o tumore.
• Ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emoptysi di> 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso o altra storia di sanguinamento significativo (ad es. Emorragia polmonare) entro 12 settimane prima della prima dose. Prove di diatesi sanguinante o coagulopatia significativa (in assenza di anticoagulazione terapeutica).
• Cavitazione della lesione polmonare (s) o manifestazione endotracheale o malattia endobronchiale nota.
• Effusione pleurica incontrollata, versamento pericardico o ascite che richiede procedure di drenaggio ricorrenti (una volta mensili o più frequentemente)
• La chirurgia maggiore (ad es. Chirurgia gastrointestinale, rimozione o biopsia delle metastasi cerebrali) entro 6 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio. La completezza della guarigione delle ferite da qualsiasi intervento chirurgico deve essere accertata. Ci devono essere almeno due settimane dal completamento della guarigione delle ferite all'inizio dello studio.
• Evidenza dell'invasione del tumore del tratto gastrointestinale, dell'ulcera peptica attiva, della malattia infiammatoria intestinale attiva, della diverticolite attiva, della colecistite attiva, della colangite sintomatica/attiva o dell'appendicite, della pancreatite acuta, dell'ostruzione acuta del dotto pancreatico o dell'ostruzione gastrica attivo.
• Segni clinici o sintomi dell'ostruzione gastrointestinale o requisito per l'idratazione parenterale di routine, la nutrizione parenterale o l'alimentazione del tubo.
• Pazienti con una storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intraaddominale entro 6 mesi prima dell'iscrizione allo studio.
• Il paziente ha invaso o racchiudo i vasi sanguigni principali, ad eccezione dei vasi renali ipsilaterali al tumore renale primario.
• Il paziente ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale (esofago, stomaco, intestino piccolo o grande, retto o ano) al momento dello screening dello studio.
• Pazienti con sindrome da malassorbimento.
• Pazienti con una ferita/ulcera/ossea non cutanea grave.
• I pazienti con Covid-19 attivo a meno che il soggetto non si sia recuperato clinicamente dalla malattia almeno 30 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio.
• Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle formulazioni di trattamento dello studio.
• Le radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio. Trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti dalle precedenti radioterapia non sono ammissibili.
• Il paziente ha condizioni mediche preesistenti gravi e/o incontrollate che, nel giudizio dello investigatore, impedirebbero la partecipazione a questo studio (ad esempio, malattia polmonare interstiziale, dispnea grave a riposo o che richiede l'ossigeno terapia, la storia della grande chirurgica resezione che coinvolge lo stomaco o l'intestino tenue o la malattia di Crohn preesistente o la colite ulcerosa o una condizione cronica preesistente che si traduce Diarrea di base 2 o superiore di grado 2 o superiore).