En studie av Abemaciclib og Cabozantinib hos personer med Clear Cell Renal Cell Carcinoma (CCRCC)

Inkluderingskriterier:

• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for informert samtykke
• Pasienten må kunne gi informert samtykke, eller en lovlig autorisert representant (LAR) må identifiseres for å gi samtykke i tilfeller der pasienten ikke kan
• Signert og datert IRB-godkjent informert samtykkeskjema
• Pasienten må ha en histologisk bekreftet diagnose av metastatisk stadium IV klar celle nyrecellekarsinom.
• Pasienten bør ha tilgjengeligheten av arkivvev som muliggjør definitiv diagnose av CCRCC, per gjennomgang på deltakende nettsted, ledsaget av en tilknyttet patologirapport. Prøver kan samles ved kirurgisk reseksjon eller biopsi av den primære tumor eller biopsi eller reseksjon av en metastatisk lesjon. Merk: Hvis arkivvevet ikke er tilgjengelig, kan en pasient fortsatt melde seg på studien med dokumentert bekreftelse fra studie PI.
• Pasienter må ha minst en ekstra-skjelett, ekstrakraniell målbar lesjon som definert av RECIST V1.1 7. Pasienter må ha Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 2
• Pasienter må ha kommet videre med minst 2 tidligere systemer med systemisk terapi og maksimalt 3 tidligere linjer med systemisk terapi i metastatisk setting
• Pasienten må ha kommet videre på 1 tidligere PD-1 eller PD-L1 målrettet behandling og tidligere VEGFR rettet TKI-terapi
• Pasientene må ha kommet seg til grunnlinje- eller <grad 1 CTCAE V5.0 fra toksisiteter relatert til tidligere behandlinger, med mindre bivirkninger (AE) er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile på støttende terapi (se vedlegg 2)
• Pasienter som fikk strålebehandling må ha fullført og fullstendig utvunnet fra de akutte effektene av strålebehandling. Det kreves en utvaskingsperiode på minst 14 dager mellom enden av strålebehandling og registrering.
• Pasienten kan svelge orale medisiner.
• Tilstrekkelig hematologisk og sluttorganfunksjon, definert av følgende laboratorieresultater oppnådd innen 14 dager før den første studiebehandlingen:
• ANC ≥ 1500 celler/μL (uten granulocyttkoloni stimulerende faktorstøtte innen 2 uker før syklus 1, dag 1)
• WBC teller ≥ 2500/μl og ≤ 15.000/μl uten G-CSF
• Absolutt lymfocyttantall <0,5K/MCL
• Blodplatetall ≥100 000/μL (uten transfusjon innen 2 uker før syklus 1, dag 1)
• Hemoglobin ≥9,0 g/dL (uten transfusjon innen 2 uker før syklus 1, dag 1)
• Alanin aminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3 x øvre grense for normal (ULN). ALP ≤ 5 x uln Hvis pasienten har dokumentert benmetastaser.
• Serum bilirubin ≤ 1,5 x uln. Pasienter med kjent Gilbert -sykdom som har serum bilirubinnivå ≤ 2 x ULN kan bli registrert.
• Serumalbumin ≥ 2,8 g/dL
• (PT)/INR eller delvis tromboplastin tid (PTT) test <1.3x laboratoriet ULN
• Estimert glomerulær filtreringshastighet (EGFR) ≥ 30 ml/min ved bruk av CKD-EPI-formelen.
• Urinprotein/kreatininforhold (UPCR) ≤ 1,8 mg/mg
• Kvinner med fødselspotensial må ikke være gravide eller ammende ved screening.
• Kvinner med fødselspotensial som er seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner, må bruke to metoder for effektiv prevensjon fra screening og må gå med på å fortsette å bruke slike forholdsregler i 4 måneder etter den endelige dosen av undersøkelsesprodukt; Opphør av prevensjon etter dette punktet skal diskuteres med en ansvarlig lege. Periodisk avholdenhet, rytmemetoden og tilbaketrekningsmetoden er ikke akseptable metoder for prevensjon.
• Seksuelt aktive deltakere må gå med på å bruke medisinsk aksepterte prevensjonsmetoder (dvs. Barrieremetoder inkludert kondomer, kvinnekondom eller mellomgulv med spermicidal gel) under studien og i 4 måneder etter den siste dosen av studiebehandlingen. Mannlige pasienter må gå med på å ikke donere sæd i løpet av studiebehandlingsperioden, og i 4 måneder etter at den siste dosen må kvinnelige pasienter gå med på å ikke donere egg i løpet av studieperioden og i 4 måneder etter den siste dosen.

Eksklusjonskriterier:

• Tidligere behandling med abemaciclib eller cabozantinib.
• Mottak av alle typer anti-kreftantistoff, cytotoksisk kreftbehandling eller andre undersøkelsesmidler innen 2 uker etter behandlingsstart eller 5 halveringstid, avhengig av hva som er kortere. For immunsjekkpunktsinhibitorer må pasienter ha avbrutt behandlingen 28 dager før påmelding.
• Symptomatisk hjernemetastase eller leptomeningeal sykdom som krever steroidbruk. Pasientene er kvalifisert hvis de er nevrologisk stabile i 4 uker, har fullført strålebehandling eller kirurgi og utvunnet fra bivirkninger. Pasientene må ha avbrutt steroidbehandling i minst 2 uker før første dose studiebehandling.
• Diagnose av en annen malignitet innen 2 år før første dose av studiebehandling, bortsett fra overfladiske kreft i huden, eller kreft i tidlig fase som tidligere ble behandlet med kurativ intensjon.
• Pasienter som krever moderat eller sterke CYP3A4 -indusere eller hemmere (https://druginteractions.medicine.iu.edu/maintable.aspx).
• Pasienter med en historie med HIV -infeksjon som ikke er på et stabilt HAART -regime og/eller krever antimikrobielle midler for forebygging av opportunistiske infeksjoner og/eller har CD4 -telling under 250 eller en påvisbar HIV -viral belastning
• Pasienter med aktiv hepatitt B eller hepatitt C -infeksjon med påvisbar viral belastning ved PCR
• Aktiv systemisk bakteriell infeksjon (som krever systemisk antibiotika ved initiering av studiebehandling) eller soppinfeksjon.
• Historie med betydelige kardiovaskulære hendelser eller aktiv hjerte- og karsykdommer; Inkludert hjerteinfarkt i løpet av de foregående 6 månedene, ustabile arytmier, ustabil angina, tidligere plutselig hjertestans, LVEF <50% av Echocardiogram (ECHO).
• Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP)> 150 mm Hg systolisk eller> 90 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling.
• Betydelig arteriell sykdom (f.eks. Hjerneslag, forbigående iskemisk angrep, aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før syklus 1, dag 1.
• Korrigert QT -intervall beregnet av Fridericia Formula (QTCF)> 470 ms per elektrokardiogram (EKG) innen 28 dager før første dose med studiebehandling.

Merk: Hvis en enkelt EKG viser en QTCF med en absolutt verdi> 470 ms, må to ekstra EKG med intervaller på omtrent 3 minutter utføres innen 30 minutter etter den første EKG, og gjennomsnittet av disse tre påfølgende resultatene for QTCF vil bli brukt for å bestemme valgbarhet

• Samtidig antikoagulasjon med kumadinmidler (f.eks. Warfarin), direkte trombininhibitorer (f.eks. Dabigatran), direkte faktor XA -hemmer betrixaban eller blodplateinhibitorer (f.eks., Clopidogrel). Tillatte antikoagulantia er følgende:

  • Profylaktisk bruk av lavdose-aspirin for kardio-beskyttelse (per lokale gjeldende retningslinjer) og lavdose hepariner med lav molekylvekt (LMWH).
  • Therapeutic doses of LMWH or anticoagulation with direct factor Xa inhibitors rivaroxaban, edoxaban, or apixaban in subjects without known brain metastases who are on a stable dose of the anticoagulant for at least 1 week before first dose of study treatment without clinically significant hemorrhagic complications from the antikoagulasjonsregime eller svulsten.
• Klinisk signifikant hematuri, hematemesis eller hemoptyse på> 0,5 ts (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med betydelig blødning (f.eks. Lungeblødning) innen 12 uker før første dose. Bevis for blødende diatese eller betydelig koagulopati (i fravær av terapeutisk antikoagulasjon).
• Kavitating lungelesjon (er) eller kjent endotrakeal eller endobronkial sykdom manifestasjon.
• Ukontrollert pleural effusjon, perikardial effusjon eller ascites som krever tilbakevendende dreneringsprosedyrer (en gang månedlig eller oftere)
• Major kirurgi (f.eks. GI -kirurgi, fjerning eller biopsi av hjernemetastase) innen 6 uker før første dose av studiebehandling. Fullstendighet av sårheling fra enhver operasjon må konstateres. Det må være minimum to uker etter fullføring av sårheling til studiet.
• Bevis for tumor som invaderer mage -tarmkanalen, aktiv magesårssykdom, aktiv inflammatorisk tarmsykdom, aktiv divertikulitt, aktiv kolecystitt, symptomatisk/aktiv kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt, akutt hindring av knytting av bukspyttkjertelen.
• Kliniske tegn eller symptomer på gastrointestinal hindring eller krav for rutinemessig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller rørfôring.
• Pasienter med en historie med abdominal fistel, perforering av gastrointestinal eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før påmelding.
• Pasienten har tumor som invaderer eller omslutter store blodkar, med unntak av nyrefartøyer ipsilaterale til den primære nyresvulsten.
• Pasienten har bevis for at tumor som invaderer GI -kanalen (spiserør, mage, liten eller stor tarm, endetarm eller anus) ved screening av studiet.
• Pasienter med malabsorpsjonssyndrom.
• Pasienter med et alvorlig ikke-helbredende sår/magesår/beinbrudd.
• Pasienter med aktiv COVID-19 med mindre motivet klinisk har kommet seg fra sykdommen minst 30 dager før første dose studiebehandling.
• Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet for komponenter i studiebehandlingsformuleringene.
• Strålebehandling for benmetastase i løpet av 2 uker før første dose av studiebehandling. Systemisk behandling med radionuklider i løpet av 6 uker før første dose av studiebehandling. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling er ikke kvalifisert.
• Pasienten har alvorlige og/eller ukontrollerte eksisterende medisinske tilstand (er) som etter etterforskerens vurdering av etterforsker Reseksjon som involverer mage eller tynntarm, eller eksisterende Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt eller en eksisterende kronisk tilstand noe som resulterer i baseline grad 2 eller høyere diaré).