Исследование Abemaciclib и кабозантиниба у людей с четкой клеточной почечной карциномой (CCRCC)

Критерии включения:

• Возраст ≥ 18 лет на момент информированного согласия
• Пациент должен иметь возможность предоставить информированное согласие или должен быть выявлен юридический уполномоченный представитель (LAR), чтобы обеспечить согласие в тех случаях, когда пациент не может
• Подписанная и датированная форма информированного согласия, одобренная IRB
• Пациент должен иметь гистологически подтвержденный диагноз метастатической стадии IV чистой клеточной почечной карциномы.
• Пациент должен иметь доступность архивной ткани, которая обеспечивает окончательный диагноз CCRCC в соответствии с обзором на участвующем участке, сопровождаемом соответствующим отчетом о патологии. Образцы могут быть собраны путем хирургической резекции или биопсии первичной опухоли или биопсии или резекции метастатического поражения. Примечание. Если архивная ткань недоступна, пациент все еще может зарегистрироваться в исследовании с документированным подтверждением из исследования PI.
• Пациенты должны иметь по крайней мере одно экстракраниальное измеримое поражение, по крайней мере, определено, как определено RECIST v1.1 7. Пациенты должны иметь состояние эффективности восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2
• Пациенты должны прогрессировать не менее 2 предыдущих линий системной терапии и максимум 3 предыдущих линий системной терапии в метастатической обстановке
• Пациент должен был прогрессировать на 1 предыдущем лечении PD-1 или PD-L1 и предшествующей терапии TKI, направленной на VEGFR
• Пациенты должны выздороветь в исходном уровне или <CTCAE 1 степени v5.0 из токсичности, связанной с любыми предыдущими лечениями, если только нежелательные явления (AE) не являются клинически незначительными и/или стабильными для поддерживающей терапии (см. Приложение 2)
• Пациенты, которые получали лучевую терапию, должны были завершены и полностью восстановлены после острых эффектов лучевой терапии. Требуется период вымывания не менее 14 дней между концом лучевой терапии и регистрацией.
• Пациент может глотать пероральные лекарства.
• Адекватная функция гематологического и конечного органа, определяемая следующими лабораторными результатами, полученными в течение 14 дней до первого исследования:
• ANC ≥ 1500 клетки/мкл (без качества гранулоцитарных колоний, стимулирующих фактор, за 2 недели до цикла 1, день 1)
• WBC считается ≥ 2500/мкл и ≤ 15 000/мкл без G-CSF
• Абсолютное количество лимфоцитов <0,5K/MCL
• Количество тромбоцитов ≥100 000/мкл (без переливания в течение 2 недель до цикла 1, день 1)
• Гемоглобин ≥9,0 г/дл (без переливания в течение 2 недель до цикла 1, день 1)
• Аланин аминотрансфераза (ALT), аспартат -аминотрансфераза (AST) и щелочная фосфатаза (ALP) ≤ 3 x верхний предел нормального (ULN). ALP ≤ 5 x ULN, если у пациента есть документированные кости метастазы.
• Сывороточный билирубин ≤ 1,5 x uln. Пациенты с известной болезнью Гилберта, у которых может быть включена уровень билирубина в сыворотке крови ≤ 2 x uln.
• Сывороточный альбумин ≥ 2,8 г/дл
• (PT)/INR или частичное тест тромбопластина (PTT) тест <1,3x лабораторная ULN
• Расчетная скорость клубочковой фильтрации (EGFR) ≥ 30 мл/мин с использованием формулы CKD-EPI.
• Соотношение мочи белка/креатинина (UPCR) ≤ 1,8 мг/мг
• Женщины детородного потенциала не должны быть беременными или кормящими при скрининге.
• Женщины детородного потенциала, которые подвергаются сексуально активным с не стерилизованным партнером-мужчиной, должны использовать два метода эффективной контрацепции от скрининга и должны согласиться продолжать использовать такие меры предосторожности в течение 4 месяцев после окончательной дозы исследуемого продукта; Прекращение контроля над рождаемостью после этой точки следует обсудить с ответственным врачом. Периодическое воздержание, метод ритма и метод снятия не являются приемлемыми методами контроля над рождаемостью.
• Сексуально активные участники должны согласиться использовать с медицинской точки зрения методы контрацепции (т.е. Барьерные методы, включая презервативы, женские презервативы или диафрагму с помощью спермицидного геля) во время исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы изучаемого лечения. Пациенты мужского пола должны согласиться не сдавать сперму в течение периода лечения и в течение 4 месяцев после последней дозы, которые пациенты с женщинами должны согласиться не сдавать яйца в течение периода исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы.

Критерии исключения:

• Предварительное лечение Abemaciclib или кабозантинибом.
• Получение любого типа противоракового антитела, цитотоксической противоопухолевой терапии или любых других исследуемых агентов в течение 2 недель после начала лечения или 5 полураспада, в зависимости от того, что меньше. Для ингибиторов иммунной контрольной точки пациенты должны были прекратить лечение за 28 дней до зачисления в испытание.
• Симптоматическое метастазирование головного мозга или лептоменингеальное заболевание, требующее использования стероидов. Пациенты имеют право, если они неврологически стабильны в течение 4 недель, проходят радиационную терапию или хирургию и восстанавливаются после побочных эффектов. Пациенты должны были прекратить терапию стероидной терапией не менее чем за 2 недели до первой дозы лечения.
• Диагностика еще одной злокачественной опухоли в течение 2 лет до первой дозы учебного лечения, за исключением поверхностных рака кожи или рака на ранней стадии, ранее лечащихся с лечебными намерениями.
• Пациенты, нуждающиеся в умеренных или сильных индукторах CYP3A4 или ингибиторах (https://druginteractions.medicine.iu.edu/maintable.aspx).
• Пациенты с ВИЧ -инфекцией в анамнезе, которые не находятся в стабильном режиме HAART и/или требуют антимикробных препаратов для профилактики оппортуристических инфекций и/или имеют количество CD4 ниже 250 или обнаруживаемой вирусной нагрузки ВИЧ
• Пациенты с активным гепатитом В или гепатитом С инфекцией с обнаруживаемой вирусной нагрузкой с помощью ПЦР
• Активная системная бактериальная инфекция (требующая системных антибиотиков во время начала лечения исследования) или грибковой инфекции.
• История значительных сердечно -сосудистых событий или активных сердечно -сосудистых заболеваний; включая инфаркт миокарда в течение предыдущих 6 месяцев, нестабильные аритмии, нестабильную стенокардию, предшествующую внезапную остановку сердца, LVEF <50% по эхокардиограмме (ECHO).
• Неконтролируемая гипертония, определяемая как устойчивое артериальное давление (АД)> 150 мм рт.ст. Систолическое или> 90 мм рт.
• Значительное артериальное заболевание (например, инсульт, временная ишемическая атака, аневризма аорты, требующая хирургического восстановления или недавнего периферического артериального тромбоза) в течение 6 месяцев до цикла 1, день 1.
• Скорректированный интервал QT, рассчитанная по формуле Fridericia (QTCF)> 470 мс на электрокардиограмму (ЭКГ) в течение 28 дней до первой дозы лечения.

Примечание. Если на одном ЭКГ показан QTCF с абсолютным значением> 470 мс, два дополнительных ЭКГ с интервалами приблизительно 3 минут должны быть выполнены в течение 30 минут после начальной ЭКГ, и среднее из этих трех последовательных результатов для QTCF будет использоваться Чтобы определить право на участие

• Сопутствующая антикоагуляция с агентами кумадина (например, варфарин), прямые ингибиторы тромбина (например, дабигатран), ингибитор прямого фактора XA Бетерисабан или ингибиторы тромбоцитов (например, клопидогреб). Разрешенные антикоагулянты следующие:

  • Профилактическое использование низких доз аспирина для кардиозащиты (согласно локальным применимым рекомендациям) и низко-дозы с низкой молекулярной гепаринами (LMWH).
  • Терапевтические дозы LMWH или антикоагуляции с ингибиторами прямого фактора XA Ривароксабан, Эдоксабан или Апиксабан у субъектов без известных метастазов в мозг, которые находятся в стабильной дозе антикоагулянта, по крайней мере, за 1 неделю до первой дозы лечения без клинически значимых геморрагических осложнений из Режим антикоагуляции или опухоль.
• Клинически значимая гематурия, гематемезис или кровоотпадение> 0,5 чайной ложки (2,5 мл) эритроциты или другого анамнеза значительного кровотечения (например, легочного кровоизлияния) в течение 12 недель до первой дозы. Свидетельство кровотечения диатеза или значительной коагулопатии (в отсутствие терапевтической антикоагуляции).
• Кавитационное легочное поражение (ы) или известное эндотрахеальное или эндобронхиальное проявление заболевания.
• Неконтролируемый плевральный выпот, выпот перикарда или асцит, требующие рецидивирующих процедур дренажа (один раз в месяц или чаще)
• Основная хирургия (например, хирургия GI, удаление или биопсия метастазирования головного мозга) в течение 6 недель до первой дозы лечения. Полнота заживления ран от любой операции должна быть установлена. Должно быть минимум две недели от завершения заживления ран до начала обучения.
• Свидетельство о том, что опухоль вторгается в желудочно -кишечный тракт, активную язвенную болезнь, активное воспалительное заболевание кишечника, активный дивертикулит, активное холецистит, симптоматический/активный холангит или аппендицит, острый панкреат, острой заклебку поджелудочной протоки или общей двойной проточной проток или активной гастрической ашматной обсталки.
• Клинические признаки или симптомы желудочно -кишечной обструкции или потребность в рутинной парентеральной гидратации, парентеральном питании или кормлении трубки.
• Пациенты с анамнезом брюшной полости, желудочно -кишечной перфорацией или внутрибрюшным абсцессом в течение 6 месяцев до изучения регистрации.
• Пациент обладает опухолью, вторгающимися или включенными в любые основные кровеносные сосуды, за исключением почечных сосудов, ипсилатеральных к первичной почечной опухоли.
• Пациент обладает доказательством того, что опухоль вторгается в желудочно -кишечный тракт (пищевод, желудок, маленький или большой кишечник, прямую кишку или задний ход) во время скрининга исследования.
• Пациенты с синдромом мальабсорбции.
• Пациенты с серьезным неживящей раной/язвенной/костью перелома.
• Пациенты с активным COVID-19, если субъект клинически не выздоровел от заболевания, по крайней мере, за 30 дней до первой дозы лечения.
• Ранее выявил аллергию или гиперчувствительность к компонентам исследуемых составов лечения.
• Реалиационная терапия при метастазировании костей в течение 2 недель до первой дозы учебного лечения. Системное лечение радионуклидами в течение 6 недель до первой дозы учебного лечения. Субъекты с клинически значимыми продолжающимися осложнениями от предшествующей лучевой терапии не имеют права.
• Пациент имеет серьезные и/или неконтролируемые ранее существовавшие заболевания, которые, по суждению исследователя, исключают участие в этом исследовании (например, межступициальное заболевание легких, тяжелая одышка в покое или требующая кислородной терапии, история основных хирургических резекция с участием желудка или тонкой кишки или ранее существовавшей болезни Крона или язвенного колита или ранее существовавшего хронического состояния в результате базового уровня 2 или выше диареи).