Um estudo de abemaciclib e Cabozantinib em pessoas com carcinoma de células renais de células claras (CCRCC)

Critérios de inclusão:

• Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento informado
• O paciente deve ser capaz de fornecer consentimento informado, ou um representante autorizado legal (LAR) deve ser identificado para fornecer consentimento nos casos em que o paciente não pode
• Formulário de consentimento informado aprovado pelo IRB assinado e datado
• O paciente deve ter um diagnóstico histologicamente confirmado de carcinoma de células renais de células transparentes no estágio metastático IV.
• O paciente deve ter disponibilidade de tecido de arquivo que permita o diagnóstico definitivo de CCRCC, por revisão no local participante, acompanhado por um relatório de patologia associado. As amostras podem ser coletadas por ressecção cirúrgica ou biópsia do tumor primário ou biópsia ou ressecção de uma lesão metastática. Nota: Se o tecido de arquivo não estiver disponível, um paciente ainda poderá se inscrever no estudo com confirmação documentada do estudo PI.
• Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão mensurável extra-esquelética e extracraniana, conforme definido pelo RECIST v1.1 7. Os pacientes devem ter status de desempenho do Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) ≤ 2
• Os pacientes devem ter progredido em pelo menos 2 linhas anteriores de terapia sistêmica e um máximo de 3 linhas anteriores de terapia sistêmica no cenário metastático
• O paciente deve ter progredido em 1 tratamento direcionado de PD-1 ou PD-L1 anterior e terapia de TKI direcionada a VEGFR anterior
• Os pacientes devem ter se recuperado para a linha de base ou <CTCAE de grau 1 v5.0 de toxicidades relacionadas a qualquer tratamento anterior, a menos que os eventos adversos (EAs) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte (ver Apêndice 2)
• Os pacientes que receberam radioterapia devem ter concluído e totalmente recuperados dos efeitos agudos da radioterapia. É necessário um período de lavagem de pelo menos 14 dias entre o final da radioterapia e o registro.
• O paciente pode engolir medicamentos orais.
• Função hematológica e de órgãos finais adequados, definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos dentro de 14 dias antes do primeiro tratamento de estudo:
• ANC ≥ 1500 células/μl (sem colônia de granulócitos, estimulando o suporte fatorial dentro de 2 semanas antes do ciclo 1, dia 1)
• Contagem de leucócitos ≥ 2500/μl e ≤ 15.000/μl sem G-CSF
• Contagem absoluta de linfócitos <0,5k/mcl
• Contagem de plaquetas ≥100.000/μl (sem transfusão dentro de 2 semanas antes do ciclo 1, dia 1)
• Hemoglobina ≥9,0 g/dL (sem transfusão dentro de 2 semanas antes do ciclo 1, dia 1)
• Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 3 x limite superior do normal (ULN). ALP ≤ 5 x ULN Se o paciente tiver documentado metástases ósseas.
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x uln. Pacientes com doença conhecida de Gilbert que possuem nível sérico de bilirrubina ≤ 2 x ULN podem estar inscritos.
• Albumina sérica ≥ 2,8 g/dl
• (Pt)/INR ou teste parcial de tromboplastina (PTT) <1,3x o laboratório Uln
• Taxa estimada de filtração glomerular (EGFR) ≥ 30 ml/min usando a fórmula CKD-EPI.
• Proteína de urina/proporção de creatinina (UPCR) ≤ 1,8 mg/mg
• Mulheres de potencial de gravidez não devem estar grávidas ou lactativas na triagem.
• Mulheres de potencial de gravidez que são sexualmente ativas com um parceiro masculino não esterilizado devem usar dois métodos de contracepção eficaz da triagem e devem concordar em continuar usando essas precauções por 4 meses após a dose final de produto investigacional; A cessação do controle da natalidade após este ponto deve ser discutida com um médico responsável. A abstinência periódica, o método do ritmo e o método de retirada não são métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade.
• Os participantes sexualmente ativos devem concordar em usar métodos de contracepção aceitos medicamente (ou seja, ou seja, Métodos de barreira, incluindo preservativos, preservativo feminino ou diafragma com gel espermicida) durante o estudo e por 4 meses após a última dose do tratamento do estudo. Os pacientes do sexo masculino devem concordar em não doar espermatozóides durante o período de tratamento do estudo e por 4 meses após a última dose que as pacientes do sexo feminino devem concordar em não doar ovos durante o período do estudo e por 4 meses após a última dose.

Critérios de exclusão:

• Tratamento prévio com abemaciclib ou Cabozantinib.
• Recebimento de qualquer tipo de anticorpo anticâncer, terapia anticâncer citotóxica ou qualquer outro agente de investigação dentro de duas semanas após o início do tratamento ou 5 meias-vidas, o que for mais curto. Para inibidores do ponto de verificação imune, os pacientes devem ter interrompido o tratamento 28 dias antes da inscrição no estudo.
• Metástase cerebral sintomática ou doença leptomeningeal que requerem uso de esteróides. Os pacientes são elegíveis se forem neurologicamente estáveis ​​por 4 semanas, concluíram a radioterapia ou a cirurgia e se recuperam de efeitos colaterais. Os pacientes devem ter interrompido a terapia com esteróides por pelo menos 2 semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo.
• Diagnóstico de outra malignidade dentro de 2 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo, exceto por câncer de pele superficial ou câncer de estágio inicial previamente tratado com intenção curativa.
• Pacientes que requerem indutores ou inibidores de CYP3A4 moderados ou fortes (https://druginteractions.medicine.iu.edu/maintable.aspx).
• Pacientes com histórico de infecção pelo HIV que não estão em um regime estável de HAART e/ou estão exigindo antimicrobianos para prevenção de infecções oportunistas e/ou contagem de CD4 abaixo de 250 ou uma carga viral detectável do HIV
• Pacientes com infecção ativa da hepatite B ou hepatite C com carga viral detectável por PCR
• Infecção bacteriana sistêmica ativa (exigindo antibióticos sistêmicos no momento do início do tratamento do estudo) ou infecção por fungos.
• História de eventos cardiovasculares significativos ou doenças cardiovasculares ativas; incluindo infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores, arritmias instáveis, angina instável, parada cardíaca súbita prévia, FEVE <50% por ecocardiograma (eco).
• Hipertensão não controlada definida como pressão arterial sustentada (PA)> 150 mm Hg sistólico ou> 90 mm Hg diastólico, apesar do tratamento ideal anti -hipertensivo.
• Doença arterial significativa (por exemplo, AVC, ataque isquêmico transitório, aneurisma aórtico que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes do ciclo 1, dia 1.
• Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTCF)> 470 ms por eletrocardiograma (ECG) dentro de 28 dias antes da primeira dose de tratamento de estudo.

NOTA: Se um único ECG mostrar um QTCF com um valor absoluto> 470 ms, dois ECGs adicionais em intervalos de aproximadamente 3 minutos devem ser realizados dentro de 30 minutos após o ECG inicial, e a média desses três resultados consecutivos para QTCF será usada para determinar a elegibilidade

• Anticoagulação concomitante com agentes de coumadina (por exemplo, varfarina), inibidores diretos de trombina (por exemplo, dabigatran), inibidor de fator direto XA betrixaban ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel). Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

  • Uso profilático de aspirina em baixas doses para proteção cardio-proteção (por diretrizes locais aplicáveis) e heparinas de baixo peso de baixa dose (LMWH).
  • Doses terapêuticas de LMWH ou anticoagulação com inibidores do fator direto XA rivaroxaban, edoxaban ou apixaban em indivíduos sem metástases cerebrais conhecidas que estão em uma dose estável de anticoagulante por pelo menos 1 semana antes da primeira dose de tratamento de estudo sem complicações hemorragicas clinicamente significativas de regime de anticoagulação ou tumor.
• Hematúria clinicamente significativa, hematemesia ou hemoptise de> 0,5 colher de chá (2,5 mL) de sangue vermelho, ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose. Evidências de diátese sangrada ou coagulopatia significativa (na ausência de anticoagulação terapêutica).
• Cavitador lesão pulmonar (s) ou manifestação de doenças endotraqueais ou endobrônquicos conhecidos.
• Efusão pleural não controlada, derrame pericárdico ou ascites que requerem procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez mensalmente ou com mais frequência)
• Cirurgia importante (por exemplo, cirurgia GI, remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 6 semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo. A integridade da cicatrização de feridas de qualquer cirurgia deve ser verificada. Deve haver um mínimo de duas semanas após a conclusão da cicatrização de feridas para o início do estudo.
• Evidências de tumor que invadiam o trato gastrointestinal, doença da úlcera péptica ativa, doença inflamatória ativa do intestino, diverticulite ativa, colecistite ativa, colangite sintomática/ativa ou acendicitis, pancreatite aguda, excluição de duto de panornato ou duto de panorâmica.
• Sinais clínicos ou sintomas de obstrução gastrointestinal ou exigência de hidratação parenteral de rotina, nutrição parenteral ou alimentação de tubos.
• Pacientes com histórico de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intraabdominal dentro de 6 meses antes da inscrição no estudo.
• O paciente tem tumor invadindo ou envolvendo quaisquer vasos sanguíneos principais, com exceção dos vasos renais ipsilateral ao tumor renal primário.
• O paciente tem evidências de tumor que invadindo o trato gastrointestinal (esôfago, estômago, intestino pequeno ou grosso, reto ou ânus) no momento da triagem do estudo.
• Pacientes com síndrome de má absorção.
• Pacientes com uma ferida/úlcera/óssea grave não cicatrização.
• Pacientes com covid-19 ativos, a menos que o sujeito tenha se recuperado clinicamente da doença pelo menos 30 dias antes da primeira dose de tratamento de estudo.
• Alergia ou hipersensibilidade anteriormente identificada aos componentes das formulações de tratamento do estudo.
• Terapia de radiação para metástase óssea dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Tratamento sistêmico com radionuclídeos dentro de 6 semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo. Os indivíduos com complicações contínuos clinicamente relevantes da terapia de radiação prévia não são elegíveis.
• O paciente tem condições médicas graves e/ou não controladas preexistentes (s) que, no julgamento do investigador, impediriam a participação neste estudo (por exemplo, doença pulmonar intersticial, dispnéia grave em repouso ou requer oxigenoterapia, história de grande cirurgia Ressecção envolvendo o estômago ou o intestino delgado, ou a doença de Crohn preexistente ou colite ulcerosa ou uma condição crônica preexistente resultante na linha de base 2 ou superior diarréia).