En undersøgelse af abemaciclib og cabozantinib hos mennesker med klar celle nyrecellekarcinom (CCRCC)

Inkluderingskriterier:

• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for informeret samtykke
• Patienten skal være i stand til at give informeret samtykke, eller en juridisk autoriseret repræsentant (LAR) skal identificeres for at give samtykke i tilfælde, hvor patienten ikke kan
• Underskrevet og dateret IRB-godkendt formular til informeret samtykke
• Patienten skal have en histologisk bekræftet diagnose af metastatisk fase IV Clear Cell Nyrekarcinom.
• Patienten skal have tilgængelighed af arkivvæv, der muliggør en definitiv diagnose af CCRCC pr. Gennemgang på det deltagende sted, ledsaget af en tilknyttet patologirapport. Prøver kan indsamles ved kirurgisk resektion eller biopsi af den primære tumor eller biopsi eller resektion af en metastatisk læsion. Bemærk: Hvis arkivvæv ikke er tilgængeligt, kan en patient stadig tilmelde sig undersøgelsen med dokumenteret bekræftelse fra undersøgelsen PI.
• Patienter skal have mindst en ekstra-skelet, ekstrakraniel målbar læsion som defineret af RECIST V1.1 7. Patienter skal have Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ydelsesstatus ≤ 2
• Patienter skal have gået videre på mindst 2 tidligere linjer med systemisk terapi og højst 3 tidligere linjer med systemisk terapi i den metastatiske indstilling
• Patienten skal have gået videre på 1 tidligere PD-1 eller PD-L1 målrettet behandling og tidligere VEGFR-rettet TKI-terapi
• Patienter skal være kommet sig til baseline eller <grad 1 CTCAE V5.0 fra toksiciteter relateret til tidligere behandlinger, medmindre bivirkninger (AE'er) er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile på understøttende terapi (se tillæg 2)
• Patienter, der modtog strålebehandling, skal have afsluttet og fuldstændigt udvundet efter de akutte virkninger af strålebehandling. Der kræves en udvaskningsperiode på mindst 14 dage mellem slutningen af ​​strålebehandling og registrering.
• Patienten kan sluge orale medicin.
• Tilstrækkelig hæmatologisk og slutorganfunktion, defineret af følgende laboratorieresultater opnået inden for 14 dage før den første undersøgelsesbehandling:
• ANC ≥ 1500 celler/μl (uden granulocytkoloni stimulerende faktorstøtte inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1)
• WBC tæller ≥ 2500/μl og ≤ 15.000/μl uden G-CSF
• Absolut lymfocyttælling <0,5k/MCL
• Blodpladeantal ≥100.000/μl (uden transfusion inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1)
• Hemoglobin ≥9,0 g/dl (uden transfusion inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1)
• Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk phosphatase (ALP) ≤ 3 x øvre grænse for normal (ULN). ALP ≤ 5 x Uln Hvis patienten har dokumenteret knoglemetastaser.
• Serum bilirubin ≤ 1,5 x uln. Patienter med kendt Gilbert -sygdom, der har serum bilirubin -niveau ≤ 2 x Uln, kan tilmeldes.
• Serumalbumin ≥ 2,8 g/dL
• (PT)/INR eller delvis thromboplastin Time (PTT) Test <1,3x laboratoriet ULN
• Estimeret glomerulær filtreringshastighed (EGFR) ≥ 30 ml/min ved anvendelse af CKD-EPI-formlen.
• Urinprotein/kreatininforhold (UPCR) ≤ 1,8 mg/mg
• Kvinder af fødedygtige potentiale må ikke være gravide eller ammende ved screening.
• Kvinder af fødedygtige potentiale, der er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal bruge to metoder til effektiv prævention fra screening og skal blive enige om at fortsætte med at bruge sådanne forholdsregler i 4 måneder efter den endelige dosis af undersøgelsesprodukt; ophør med fødselsbekæmpelse efter dette punkt skal diskuteres med en ansvarlig læge. Periodisk afholdenhed, rytmemetoden og tilbagetrækningsmetoden er ikke acceptable metoder til fødselsbekæmpelse.
• Seksuelt aktive deltagere skal acceptere at bruge medicinsk accepterede metoder til prævention (dvs. Barriere -metoder inklusive kondomer, kvindeligt kondom eller membran med spermicidal gel) under undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Mandlige patienter skal blive enige om ikke at donere sædceller i undersøgelsesbehandlingsperioden, og i 4 måneder efter de sidste dosis, skal kvindelige patienter være enige om ikke at donere æg i undersøgelsesperioden og i 4 måneder efter den sidste dosis.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med abemaciclib eller cabozantinib.
• Modtagelse af enhver form for anti-kræftantistof, cytotoksisk anticancerterapi eller andre undersøgelsesmidler inden for 2 uger efter behandlingsstart eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortere. For immuncheckpointinhibitorer skal patienter have afbrudt behandling 28 dage før tilmelding af forsøg.
• Symptomatisk hjernemetastase eller leptomeningeal sygdom, der kræver steroidbrug. Patienter er berettigede, hvis de er neurologisk stabile i 4 uger, har afsluttet strålebehandling eller kirurgi og er kommet sig efter bivirkninger. Patienter skal have afbrudt steroidbehandling i mindst 2 uger før den første dosis af studiebehandling.
• Diagnose af en anden malignitet inden for 2 år før den første dosis af undersøgelsesbehandling, bortset fra overfladiske hudkræftformer, eller kræft i tidligt stadium, der tidligere var behandlet med helbredende hensigt.
• Patienter, der kræver moderate eller stærke CYP3A4 -inducere eller hæmmere (https://druginteractions.medicin.iu.edu/maintable.aspx).
• Patienter med en historie med HIV -infektion, der ikke er på et stabilt HAART -regime og/eller kræver antimikrobielle stoffer til forebyggelse af opportunistiske infektioner og/eller har CD4 -tælling under 250 eller en detekterbar HIV -viral belastning
• Patienter med aktiv hepatitis B eller hepatitis C -infektion med detekterbar viral belastning ved PCR
• Aktiv systemisk bakterieinfektion (kræver systemisk antibiotika på tidspunktet for initiering af undersøgelsesbehandling) eller svampeinfektion.
• Historie med betydelige hjerte -kar -hændelser eller aktiv hjerte -kar -sygdom; Inkluderet myokardieinfarkt inden for de foregående 6 måneder, ustabile arytmier, ustabil angina, tidligere pludselig hjertestop, LVEF <50% af Echocardiogram (Echo).
• Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP)> 150 mm Hg systolisk eller> 90 mm Hg diastolisk på trods af optimal antihypertensiv behandling.
• Betydelig arteriel sygdom (f.eks. Slag, kortvarigt iskæmisk angreb, aorta -aneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før cyklus 1, dag 1.
• Korrigeret QT -interval beregnet af Fridericia Formula (QTCF)> 470 ms pr. Elektrokardiogram (EKG) inden for 28 dage før den første dosis af studiebehandling.

Bemærk: Hvis et enkelt EKG viser en QTCF med en absolut værdi> 470 ms, skal to yderligere EKG'er med intervaller på cirka 3 minutter udføres inden for 30 minutter efter det indledende EKG, og gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater for QTCF vil blive brugt At bestemme støtteberettigelse

• Samtidig antikoagulation med coumadin -midler (f.eks. Warfarin), direkte thrombininhibitorer (f.eks. Dabigatran), direkte faktor XA -hæmmer Betrixaban eller blodpladeinhibitorer (f.eks. Clopidogrel). Tilladt antikoagulantia er følgende:

  • Profylaktisk anvendelse af lavdosis aspirin til cardio-beskyttelse (pr. Lokale relevante retningslinjer) og lavdosis lavmolekylvægt hepariner (LMWH).
  • Terapeutiske doser af LMWH eller antikoagulation med direkte faktor XA -hæmmere rivaroxaban, edoxaban eller apixaban i personer uden kendte hjernemetastaser, der er på en stabil dosis af antikoagulanten i mindst 1 uge før først dosis af undersøgelsesbehandling uden klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra den Antikoagulationsregime eller tumoren.
• Klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmoptyse på> 0,5 tsk (2,5 ml) rødt blod eller anden historie med signifikant blødning (f.eks. Lungeblødning) inden for 12 uger før den første dosis. Bevis for blødning af diatese eller signifikant koagulopati (i mangel af terapeutisk antikoagulation).
• Kaviterende lungelæsion (er) eller kendte endotracheal eller endobronchial sygdoms manifestation.
• Ukontrolleret pleural effusion, perikardial effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang månedlig eller hyppigere)
• Større kirurgi (f.eks. GI -kirurgi, fjernelse eller biopsi af hjernemetastase) inden for 6 uger før den første dosis af studiebehandling. Fuldstændighed af sårheling fra enhver operation skal konstateres. Der skal være mindst to uger fra afslutningen af ​​sårheling til start af studiet.
• Bevis for tumor, der invaderer mave -tarmkanalen, aktiv mavesår, aktiv inflammatorisk tarmsygdom, aktiv diverticulitis, aktiv cholecystitis, symptomatisk/aktiv cholangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis, akut hindring af bugspytkirtelkanal eller almindelig bildukt eller aktiv gastrisk udgangsobstruktion.
• Kliniske tegn eller symptomer på gastrointestinal obstruktion eller krav til rutinemæssig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller rørfodring.
• Patienter med en historie med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inden for 6 måneder før undersøgelsen af ​​tilmeldingen.
• Patienten har tumor, der invaderer eller omslutter eventuelle større blodkar, med undtagelse af nyrefartøjer, der er ipsilateralt til den primære nyretumor.
• Patienten har bevis for tumor, der invaderer GI -kanalen (spiserør, mave, lille eller stor tarm, endetarmen eller anus) på tidspunktet for studiets screening.
• Patienter med malabsorptionssyndrom.
• Patienter med et alvorligt ikke-helende sår/mavesår/knoglefraktur.
• Patienter med aktiv COVID-19, medmindre emnet klinisk er kommet sig efter sygdommen mindst 30 dage før den første dosis af studiebehandling.
• Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsesbehandlingsformuleringerne.
• Strålebehandling til knoglemetastase inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandling. Systemisk behandling med radionuklider inden for 6 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandling. Personer med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling er ikke berettigede.
• Patienten har alvorlig og/eller ukontrolleret forudgående eksisterende medicinsk tilstand (er), der i efterforskerens dom ville udelukke deltagelse i denne undersøgelse (for eksempel interstitiel lungesygdom, svær dyspnø i hvile eller kræver iltbehandling, historie med større kirurgisk kirurgisk Resektion, der involverer maven eller tyndtarmen, eller eksisterende Crohns sygdom eller ulcerøs colitis eller en forudgående eksisterende kronisk tilstand hvilket resulterer i baseline grad 2 eller højere diarré).