Een studie van abemaciclib en cabozantinib bij mensen met helder celniercelcarcinoom (CCRCC)

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming
• Patiënt moet in staat zijn om geïnformeerde toestemming te geven, of een wettelijke geautoriseerde vertegenwoordiger (LAR) moet worden geïdentificeerd om toestemming te geven in gevallen waarin de patiënt dat niet kan
• Ondertekend en gedateerd door IRB goedgekeurd geïnformeerde toestemmingsformulier
• Patiënt moet een histologisch bevestigde diagnose hebben van metastatisch stadium IV Clear Cell Niercelcellencarcinoom.
• Patiënt moet de beschikbaarheid van archiefweefsel hebben die een definitieve diagnose van CCRCC mogelijk maakt, per beoordeling op de deelnemende site, vergezeld van een bijbehorend pathologierapport. Specimens kunnen worden verzameld door chirurgische resectie of biopsie van de primaire tumor of biopsie of resectie van een metastatische laesie. Opmerking: als archiefweefsel niet beschikbaar is, kan een patiënt zich nog steeds inschrijven voor de studie met gedocumenteerde bevestiging van de studie PI.
• Patiënten moeten ten minste één extra-skeletale, extracraniële meetbare laesie hebben zoals gedefinieerd door RECIST V1.1 7. Patiënten moeten de prestatiestatus van de oostelijke coöperatieve oncologiegroep (ECOG) hebben ≤ 2
• Patiënten moeten zijn gevorderd op ten minste 2 eerdere lijnen van systemische therapie en maximaal 3 eerdere lijnen van systemische therapie in de metastatische setting
• Patiënt moet zijn gevorderd bij 1 eerdere PD-1 of PD-L1 gerichte behandeling en eerdere VEGFR gerichte TKI-therapie
• Patiënten moeten zijn hersteld naar baseline of <graad 1 CTCAE v5.0 van toxiciteiten gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij bijwerkingen (AE's) klinisch niet-significant en/of stabiel zijn over ondersteunende therapie (zie bijlage 2)
• Patiënten die radiotherapie hebben ontvangen, moeten zijn voltooid en volledig hersteld van de acute effecten van radiotherapie. Een uitspoelingsperiode van ten minste 14 dagen is vereist tussen het einde van radiotherapie en registratie.
• De patiënt kan orale medicijnen doorslikken.
• Adequate hematologische en eind orgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste studiebehandeling:
• ANC ≥ 1500 cellen/μl (zonder granulocytkolonie stimulerende factorondersteuning binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1)
• WBC telt ≥ 2500/μl en ≤ 15.000/μl zonder G-CSF
• Absolute lymfocytentelling <0,5k/mcl
• Ploedplaatjestelling ≥ 100.000/μl (zonder transfusie binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1)
• Hemoglobine ≥9,0 g/dl (zonder transfusie binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1)
• Alanine aminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST) en alkalische fosfatase (ALP) ≤ 3 x bovengrens van normaal (ULN). ALP ≤ 5 x uln als de patiënt botmetastasen heeft gedocumenteerd.
• Serum bilirubine ≤ 1,5 x uln. Patiënten met bekende Gilbert -ziekte met serumbilirubine -niveau ≤ 2 x ULN kunnen worden ingeschreven.
• Serumalbumine ≥ 2,8 g/dl
• (PT)/INR of gedeeltelijke tromboplastinetijd (PTT) test <1,3x het laboratorium Uln
• Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (EGFR) ≥ 30 ml/min met behulp van de CKD-EPI-formule.
• Urine -eiwit/creatinine -verhouding (UPCR) ≤ 1,8 mg/mg
• Vrouwen met een vruchtbaar potentieel mogen niet zwanger zijn of bij screening worden geleverd.
• Vrouwen van het vruchtbaar potentieel die seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moeten twee methoden voor effectieve anticonceptie van screening gebruiken en moeten overeenkomen dergelijke voorzorgsmaatregelen te blijven gebruiken gedurende 4 maanden na de uiteindelijke dosis onderzoeksproduct; Beëindiging van anticonceptie na dit punt moet worden besproken met een verantwoordelijke arts. Periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn geen acceptabele methoden voor anticonceptie.
• Seksueel actieve deelnemers moeten ermee instemmen om medisch geaccepteerde methoden voor anticonceptie te gebruiken (d.w.z. Barrièremethoden zoals condooms, vrouwelijk condoom of diafragma met spermicidale gel) tijdens de studie en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling. Mannelijke patiënten moeten ermee instemmen om geen sperma te doneren tijdens de studie -behandelingsperiode en gedurende 4 maanden na de laatste dosis moeten vrouwelijke patiënten ermee instemmen geen eieren te doneren tijdens de studieperiode en gedurende 4 maanden na de laatste dosis.

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere behandeling met abemaciclib of cabozantinib.
• Ontvangst van elk type anti-kankerantilichaam, cytotoxische antikankertherapie of andere onderzoeksmiddelen binnen 2 weken na de behandeling van de behandeling of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat korter is. Voor immuuncontrolepuntremmers moeten patiënten 28 dagen voorafgaand aan de inschrijving van de proef de behandeling hebben stopgezet.
• Symptomatische hersenmetastase of leptomeningeale ziekte waarvoor steroïde wordt gebruikt. Patiënten komen in aanmerking als ze gedurende 4 weken neurologisch stabiel zijn, radiotherapie of chirurgie hebben voltooid en worden teruggevonden uit bijwerkingen. Patiënten moeten de steroïde -therapie ten minste 2 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling hebben stopgezet.
• Diagnose van een andere maligniteit binnen 2 jaar vóór de eerste dosis studiebehandeling, behalve voor oppervlakkige huidkanker of vroege stadiumkankers die eerder met curatieve intentie werden behandeld.
• Patiënten die matige of sterke CYP3A4 -inductoren of remmers nodig hebben (https://druginteractions.medicine.iu.edu/maintable.aspx).
• Patiënten met een geschiedenis van HIV -infectie die geen stabiel HAART -regime hebben en/of antimicrobiële middelen nodig hebben voor het voorkomen van opportunistische infecties en/of CD4 -telling onder 250 of een detecteerbare HIV -virale belasting hebben
• Patiënten met actieve hepatitis B of hepatitis C -infectie met detecteerbare virale belasting door PCR
• Actieve systemische bacteriële infectie (die systemische antibiotica vereisen op het moment van het initiëren van studiebehandeling) of schimmelinfectie.
• Geschiedenis van significante cardiovasculaire gebeurtenissen of actieve hart- en vaatziekten; inclusief myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, onstabiele aritmieën, onstabiele angina, eerdere plotselinge hartstilstand, LVEF <50% door echocardiogram (echo).
• Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP)> 150 mm Hg systolisch of> 90 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling.
• Significante arteriële aandoeningen (bijv. Stroke, voorbijgaande ischemische aanval, aorta -aneurysma dat chirurgische reparatie of recente perifere arteriële trombose vereist) binnen 6 maanden voorafgaand aan cyclus 1, dag 1.
• Gecorrigeerd QT -interval berekend door de Fridericia -formule (QTCF)> 470 ms per elektrocardiogram (ECG) binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de studiebehandeling.

OPMERKING: Als een enkele ECG een QTCF toont met een absolute waarde> 470 ms, moeten twee extra ECG's met intervallen van ongeveer 3 minuten binnen 30 minuten na de initiële ECG worden uitgevoerd, en het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTCF zal worden gebruikt Om te bepalen in aanmerking komen

• Gelijktijdige anticoagulatie met coumadinemiddelen (bijv. Warfarine), directe trombine -remmers (bijv. Dabigatran), directe factor XA -remmer betrixaban of bloedplaatjesremmers (bijv. Clopidogrel). Toegestane anticoagulantia zijn de volgende:

  • Profylactisch gebruik van lage dosis aspirine voor cardio-bescherming (per lokale toepasselijke richtlijnen) en lage dosis low molecuulgewicht heparines (LMWH).
  • Therapeutische doses LMWH of anticoagulatie met directe factor XA -remmers rivaroxaban, edoxaban of apixaban bij personen zonder bekende hersenmetastasen die een stabiele dosis van de anticoagulant hebben gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis studiebehandeling zonder klinisch significante behandeling zonder klinr. antistollingsregime of de tumor.
• Klinisch significante hematurie, hematemesis of hemoptysis van> 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed of andere geschiedenis van significante bloedingen (bijv. Pulmonale bloeding) binnen 12 weken vóór de eerste dosis. Bewijs van bloedingsdiathese of significante coagulopathie (in afwezigheid van therapeutische anticoagulatie).
• Caviterende longlaesie (s) of bekende manifestatie van endotracheale of endobronchiale ziekten.
• Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen (eenmaal maandelijks of vaker)
• Grote chirurgie (bijv. GI -chirurgie, verwijdering of biopsie van hersenmetastase) binnen 6 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling. De volledigheid van wondgenezing van elke operatie moet worden vastgesteld. Er moet minimaal twee weken na voltooiing van wondgenezing tot het begin van de studie zijn.
• Evidence of tumor invading the gastrointestinal tract, active peptic ulcer disease, active inflammatory bowel disease, active diverticulitis, active cholecystitis, symptomatic/active cholangitis or appendicitis, acute pancreatitis, acute obstruction of pancreatic duct or common bile duct, or active gastric outlet obstruction.
• Klinische tekenen of symptomen van gastro -intestinale obstructie of vereiste voor routinematige parenterale hydratatie, parenterale voeding of buisvoeding.
• Patiënten met een geschiedenis van buikfistels, gastro -intestinale perforatie of intraabdominaal abces binnen 6 maanden voorafgaand aan de inschrijving van de studie.
• De patiënt heeft tumor die grote bloedvaten binnendringt of ingeschakeld, met uitzondering van niervaten die ipsilateraal zijn op de primaire niertumor.
• De patiënt heeft bewijs van tumor die het GI -kanaal binnendringt (slokdarm, maag, kleine of grote darm, rectum of anus) op het moment van studiescreening.
• Patiënten met het Malabsorptie -syndroom.
• Patiënten met een ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk.
• Patiënten met actieve COVID-19 tenzij de patiënt ten minste 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling van de ziekte is hersteld van de ziekte.
• Eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de formuleringen van de onderzoeksbehandeling.
• Stralingstherapie voor botmetastase binnen 2 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling. Systemische behandeling met radionucliden binnen 6 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling. Proefpersonen met klinisch relevante voortdurende complicaties van eerdere radiotherapie komen niet in aanmerking.
• De patiënt heeft ernstige en/of ongecontroleerde reeds bestaande medische aandoeningen die naar het oordeel van de onderzoeker deelname aan dit onderzoek zouden uitsluiten (bijvoorbeeld interstitiële longziekte, ernstige dyspneu in rust of vereiste zuurstoftherapie, geschiedenis van grote chirurgische resectie met de maag of dunne darm, of reeds bestaande ziekte van Crohn of colitis ulcerosa of een reeds bestaande chronische aandoening resulterend in Baseline graad 2 of hogere diarree).