En studie av abemaciclib och cabozantinib hos personer med tydligt cellnjurcellkarcinom (CCRCC)

Inkluderingskriterier:

• Ålder ≥ 18 år vid informerat samtycke
• Patienten måste kunna ge informerat samtycke, eller en juridisk auktoriserad representant (LAR) måste identifieras för att ge samtycke i fall där patienten inte kan
• Undertecknad och daterad IRB-godkänd informerat samtyckesformulär
• Patienten måste ha en histologiskt bekräftad diagnos av metastaserande stadscellcellscancercancer.
• Patienten bör ha tillgänglighet av arkivvävnad som möjliggör definitiv diagnos av CCRCC, per granskning på deltagande plats, åtföljd av en tillhörande patologirapport. Prover kan samlas in genom kirurgisk resektion eller biopsi av den primära tumören eller biopsi eller resektion av en metastatisk lesion. Obs: Om arkivvävnad inte är tillgänglig kan en patient fortfarande registrera sig på studien med dokumenterad bekräftelse från studie PI.
• Patienter måste ha minst en extra-skelett, extrakraniell mätbar lesion enligt definitionen av RECIST v1.1 7. Patienter måste ha Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status ≤ 2
• Patienter måste ha utvecklats på minst två tidigare linjer med systemisk terapi och högst 3 tidigare linjer med systemterapi i den metastatiska miljön
• Patienten måste ha utvecklats på 1 tidigare PD-1 eller PD-L1-målbehandling och tidigare VEGFR-riktad TKI-terapi
• Patienter måste ha återhämtat sig till baslinjen eller <grad 1 CTCAE v5.0 från toxicitet relaterade till tidigare behandlingar, såvida inte biverkningar (AE) är kliniskt icke-signifikanta och/eller stabila vid stödjande terapi (se bilaga 2)
• Patienter som fick strålbehandling måste ha slutfört och helt återhämtat sig från de akuta effekterna av strålbehandling. En tvättperiod på minst 14 dagar krävs mellan slutet av strålbehandling och registrering.
• Patienten kan svälja orala mediciner.
• Tillräcklig hematologisk och slutorganfunktion, definierad av följande laboratorieresultat som erhölls inom 14 dagar före den första studiebehandlingen:
• ANC ≥ 1500 celler/μL (utan granulocytkolonistimulerande faktorstöd inom två veckor före cykel 1, dag 1)
• WBC räknas ≥ 2500/μL och ≤ 15 000/μL utan G-CSF
• Absolut lymfocytantal <0,5K/mCl
• Trombocytantal ≥100 000/μL (utan transfusion inom två veckor före cykel 1, dag 1)
• Hemoglobin ≥9,0 g/dL (utan transfusion inom två veckor före cykel 1, dag 1)
• Alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST) och alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 3 x övre gräns för normal (Uln). ALP ≤ 5 x uln om patienten har dokumenterat benmetastaser.
• Serum bilirubin ≤ 1,5 x uln. Patienter med känd Gilbert -sjukdom som har serumbilirubinnivå ≤ 2 x uln kan registreras.
• Serumalbumin ≥ 2,8 g/dL
• (Pt)/INR eller partiell tromboplastintid (PTT) Test <1,3x laboratoriet uln
• Uppskattad glomerulär filtreringshastighet (EGFR) ≥ 30 ml/min med användning av CKD-EPI-formeln.
• Urinprotein/kreatininförhållande (UPCR) ≤ 1,8 mg/mg
• Kvinnor med barnfödelsepotential får inte vara gravida eller ammande vid screening.
• Kvinnor med barnfödelsepotential som är sexuellt aktiva med en icke-steriliserad manlig partner måste använda två metoder för effektiv preventivmedel från screening och måste gå med på att fortsätta använda sådana försiktighetsåtgärder i fyra månader efter den slutliga dosen av undersökningsprodukten; Upphör av födelsekontroll efter denna punkt bör diskuteras med en ansvarsfull läkare. Periodisk avhållsamhet, rytmmetoden och tillbakadragande metoden är inte acceptabla metoder för födelsekontroll.
• Sexuellt aktiva deltagare måste gå med på att använda medicinskt accepterade metoder för preventivmedel (dvs. Barriärmetoder inklusive kondomer, kvinnlig kondom eller membran med spermicidal gel) under studien och i fyra månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Manliga patienter måste gå med på att inte donera spermier under studieperioden och i fyra månader efter de sista doserna måste kvinnliga patienter gå med på att inte donera ägg under studieperioden och i fyra månader efter den sista dosen.

Uteslutningskriterier:

• Tidigare behandling med abemaciclib eller cabozantinib.
• Mottagande av alla typer av anti-cancerantikroppar, cytotoxisk anticancerterapi eller andra undersökningsmedel inom två veckor efter behandlingsstart eller 5 halveringstider, beroende på vad som är kortare. För immunkontrollhämmare måste patienterna ha avbrutit behandling 28 dagar före försöksregistreringen.
• Symtomatisk hjärnmetastas eller leptomeningeal sjukdom som kräver steroidanvändning. Patienter är berättigade om de är neurologiskt stabila i 4 veckor, har genomfört strålterapi eller operation och återhämtat sig från biverkningar. Patienter måste ha avbrutit steroidterapi i minst 2 veckor före den första dosen av studiebehandling.
• Diagnos av en annan malignitet inom två år före den första dosen av studiebehandlingen, med undantag för ytliga hudcancer, eller cancer i tidigt stadium som tidigare behandlats med botande avsikt.
• Patienter som kräver måttlig eller stark CYP3A4 -inducerare eller hämmare (https://druginteractions.medicine.iu.edu/maintable.aspx).
• Patienter med en historia av HIV -infektion som inte är på ett stabilt HAART
• Patienter med aktiv hepatit B eller hepatit C -infektion med detekterbar viral belastning med PCR
• Aktiv systemisk bakteriell infektion (som kräver systemiska antibiotika vid initiering av studiebehandling) eller svampinfektion.
• Historia av betydande kardiovaskulära händelser eller aktiv hjärt -kärlsjukdom; inklusive hjärtinfarkt under de föregående 6 månaderna, instabila arytmier, instabil angina, tidigare plötslig hjärtstopp, LVEF <50% av ekokardiogram (ECHO).
• Okontrollerad hypertoni definierad som varaktig blodtryck (BP)> 150 mm Hg systolisk eller> 90 mm Hg diastolisk trots optimal antihypertensiv behandling.
• Betydande arteriell sjukdom (t.ex. stroke, övergående ischemisk attack, aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen perifer arteriell trombos) inom 6 månader före cykel 1, dag 1.
• Korrigerat QT -intervall beräknat av Fridericia -formeln (QTCF)> 470 ms per elektrokardiogram (EKG) inom 28 dagar före första dosen av studiebehandling.

Obs: Om en enda EKG visar en QTCF med ett absolut värde> 470 ms, måste ytterligare två EKG med intervaller på cirka 3 minuter utföras inom 30 minuter efter det initiala EKG, och genomsnittet av dessa tre på varandra följande resultat för QTCF kommer att användas för att fastställa behörighet

• Samtidig antikoagulering med Coumadin -medel (t.ex. warfarin), direkta trombinhämmare (t.ex. dabigatran), direkt faktor XA -hämmare betrixaban eller blodplättinhibitorer (t.ex. klopidogrel). Tillåtet antikoagulantia är följande:

  • Profylaktisk användning av lågdos aspirin för hjärtskydd (per lokala tillämpliga riktlinjer) och låg dos låg molekylvikt hepariner (LMWH).
  • Terapeutiska doser av LMWH eller antikoagulering med direkta faktor XA -hämmare rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos personer utan kända hjärnmetastaser som är på en stabil dos av antikoagulanten i minst en vecka före första dos av studiebehandling utan kliniskt signifikanta hemorragiska komplikationer från antikoagulanten i minst en vecka före första dos av studiebehandling utan kliniskt signifikanta hemorragiska komplikationer från antikoagulanten i minst en vecka före första dos av studiebehandling utan kliniskt signifikanta hemorragiska komplikationer från antikoagulanten i minst en vecka före första dos av studiebehandling utan kliniskt signifikanta hemorragiska komplikationer från antikoagulanten i minst en vecka före första dos av studiebehandling utan kliniskt signifikanta hemorragiska komplikationer från antikoagulanten i minst en vecka före första dos av studiebehandling utan kliniskt signifikanta hemorragiska komplikationer från det Antikoaguleringsregim eller tumören.
• Kliniskt signifikant hematuri, hematemes eller hemoptys av> 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod eller annan historia av betydande blödning (t.ex. lungblödning) inom 12 veckor före första dosen. Bevis på blödningsdiates eller signifikant koagulopati (i frånvaro av terapeutisk antikoagulation).
• Kaviterande lungskador eller känd endotrakeal eller endobronchial sjukdom manifestation.
• Okontrollerad pleural effusion, perikardiell effusion eller ascites som kräver återkommande dräneringsförfaranden (en gång månad eller oftare)
• Större kirurgi (t.ex. GI -kirurgi, borttagning eller biopsi av hjärnmetastas) inom 6 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Fullständigheten av sårläkning från varje operation måste fastställas. Det måste finnas minst två veckor från avslutad sårläkning till studie.
• Bevis på tumör som invaderar gastrointestinala kanaler, aktiv peptisk sårsjukdom, aktiv inflammatorisk tarmsjukdom, aktiv divertikulit, aktiv kolecystit, symptomatisk/aktiv kolangit eller appendicit, akut pankreatit, akut obstruktion av pankreatikkanal eller vanlig gallkanal, eller aktiv gastrisk utlopp.
• Kliniska tecken eller symtom på gastrointestinal obstruktion eller krav för rutinmässig parenteral hydrering, parenteral näring eller rörmatning.
• Patienter med en historia av abdominal fistel, gastrointestinal perforering eller intraabdominal abscess inom 6 månader före studieregistreringen.
• Patienten har tumör som invaderar eller omsluter några större blodkärl, med undantag för njurkärl ipsilateralt till den primära njurtumören.
• Patienten har bevis på att tumör som invaderar GI -kanalen (matstrupen, mage, liten eller stor tarm, ändtarmen eller anus) vid tidpunkten för studieundersökningen.
• Patienter med malabsorptionssyndrom.
• Patienter med ett allvarligt icke-lärande sår/sår/benfraktur.
• Patienter med aktiv covid-19 såvida inte ämnet kliniskt har återhämtat sig från sjukdomen minst 30 dagar före den första dosen av studiebehandling.
• Tidigare identifierade allergi eller överkänslighet för komponenter i studiebehandlingsformuleringarna.
• Strålterapi för benmetastas inom två veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Systemisk behandling med radionuklider inom 6 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Ämnen med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålterapi är inte berättigade.
• Patienten har allvarliga och/eller okontrollerade föregångande medicinska tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle utesluta deltagande i denna studie (till exempel interstitiell lungsjukdom, svår dyspné i vila eller kräva syreterapi, historia av större kirurgiska resektion som involverar magen eller tunntarmen, eller förekommande Crohns sjukdom eller ulcerös kolit eller ett befintligt kroniskt tillstånd som resulterar i Baslinje grad 2 eller högre diarré).