Essai clinique pour tester l'efficacité du ciblage de l'hypoxie combinée à l'ARSI après la thérapie ARSI de première ligne pour le cancer de la prostate résistant aux castrates (EVO)

Critères d'inclusion:

1. Au moins 18 ans;
2. Capacité à comprendre les objectifs et les risques du procès et a signé une ICF écrite approuvée par le REB de l'enquêteur;
3. Étape CRPC M1 basée sur l'imagerie conventionnelle (CT et / ou scintigraphie osseuse) ou PSMA TEP;
4. La progression (c'est-à-dire la hausse du PSA de 25% ou plus, et l'augmentation absolue de 2 ng / ml ou plus du Nadir) à ARSIS de première ligne (ABI ou ENZA ou DARO ou APA monothérapie) et docétaxel ultérieur ou jugée inémissible pour cela;
5. Thérapie de castration en cours (par exemple, chirurgicale ou médicale avec des agonistes / antagonistes du LHRH), avec un niveau de testostérone de base <50NG / DL;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Statut de performance 0-2;
7. Chez les sujets atteints de maladie pulmonaire significative connue (grave obstructive chronique ou autre maladie pulmonaire souffrant d'hypoxémie), mesurez la saturation en oxygène en utilisant un oxymètre d'impulsion après 2 minutes à pied. Les sujets doivent avoir une saturation en oxygène ≥90% pour être admissible à l'essai.

Critères d'exclusion:

• 1. ANC <1 000 / mm3, et / ou hémoglobine <9,0 g / dl, et / ou comptage plaquettaire <100 000 / mm3; Indépendamment de la transfusion et / ou des facteurs de croissance 2. Dysfonctionnement hépatique: bilirubine totale, transaminase glutamique sérique (AST] et / ou glutamique sérique-pyruvique transaminase (SGPT; alanine aminotransférase [alt])> 1,5 à la tige supérieure Limite normale (UNTH); 3. Fonction rénale inadéquate: créatinine> 1,5 × unst, ou EGFR <40 ml / min; 4. Toute toxicité de grade 3 ou plus subie pendant le traitement avec ARSI antérieur; 5. Co-morbidité active sévère définie comme suit:

  1. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la date de l'inscription.
  2. Angina sévère ou instable actuel.
  3. Classification fonctionnelle de l'Association du cœur de New York III / IV. (Remarque: les patients ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, devraient avoir une évaluation clinique des risques de la fonction cardiaque en utilisant la classification fonctionnelle de la New York Heart Association.)
  4. Une maladie pulmonaire chronique grave ou autre maladie pulmonaire avec hypoxémie au repos (nécessite de l'oxygène supplémentaire, des symptômes dus à l'hypoxémie).

  5. L'histoire de toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait la participation à cette étude.

     6. Métastases hépatiques connues basées sur l'imagerie conventionnelle (c.-à-d. CT abdominale et / ou MR).

     7. Métastases connues du cerveau, du leptoméningéal ou péridurales (sauf si elle est traitée, bien contrôlée et ne nécessite pas de traitement stéroïdal pendant au moins 3 mois).

     8. Chirurgie majeure (autre que la chirurgie diagnostique), une biopsie ouverte ou une lésion traumatique significative, ≤ 28 jours avant la date de signature du consentement éclairé. Le sujet doit avoir complètement récupéré de la chirurgie.

     9. Infections bactériennes, virales ou fongiques actives et incontrôlées, nécessitant une thérapie systémique.

     10. Traitement de l'ACP avec radiothérapie ou chirurgie ≤ 28 jours avant le cycle 1 jour 1.

     11. Thérapie antérieure avec une cytotoxine hypoxique. 12. Patients infectés par le VIH présentant une charge virale détectable et / ou sur un traitement antirétroviral efficace (ART) avec une charge virale indétectable pendant moins de 6 mois. Remarque: les tests de VIH ne sont pas requis pour l'admissibilité à ce protocole. Les interactions médicamenteuses avec le TAR se produisent via de nombreux mécanismes, les interactions médiées par le cytochrome P450 CYP3A4 étant les plus courantes. Les patients qui utilisent des inhibiteurs simultanés ou modérés simultanés (par exemple, du ritonavir, du cobicistat) ou des inducteurs CYP3A4 forts ou modérés doivent être passés à un autre régime d'art efficace ≥ 4 semaines avant l'inscription de l'étude ou doivent être exclues de l'étude si leur régime ne peut pas être modifié.

     13. Infection active par l'hépatite B ou l'hépatite C (c'est-à-dire la charge virale détectable) avec ou sans traitement actif chez les patients atteints d'infection précédemment connue. Remarque: Seuls les tests d'hépatite B sont nécessaires pour l'admissibilité à ce protocole conformément à la pratique standard avant le traitement systémique.

     14. Sujets qui ont présenté des réactions allergiques à un composé structurel similaire à l'évofosfamide ou aux excipients de produit médicamenteux.

     15. Sujets qui prennent des médicaments qui prolongent l'intervalle QT et ont un risque de torsades de pointes (voir l'annexe A).

     16. Sujets avec un intervalle QTC calculé en fonction de la formule de Fridericia (QTC = Qt / RR1 / 3) de> 450 ms sur la base de l'électrocardiogramme de dépistage (ECG).

     17. Sujets ayant une histoire du syndrome de QT long. 18. Sujets prenant un médicament qui est un inhibiteur modéré ou fort ou un inducteur du CYP3A4 avec 14 jours ou 5 demi-vies (selon les plus longues) avant de signaler l'ICF. (Voir l'annexe B).

     19. Sujets prenant un médicament qui est un substrat sensible ou des substrats avec un indice thérapeutique étroit de CYP3A4, CYP2D6 ou CYP2C9 (voir l'annexe C).

     20 Toute autre maladie ou condition concomitante significative qui pourrait interférer avec la conduite de l'étude, ou qui, de l'avis de l'investigateur, présenterait un risque inacceptable pour le sujet de cet essai.

     21. Rétimité ou incapacité à se conformer au protocole d'étude pour quelque raison que ce soit.