Studio clinico per testare l'efficacia del targeting dell'ipossia combinata con ARSI dopo terapia ARSI di prima linea per carcinoma prostatico resistente al castrato (EVO)

Criteri di inclusione:

1. Almeno 18 anni;
2. Capacità di comprendere gli scopi e i rischi del processo e ha firmato un ICF scritto approvato dal Reb dell'investigatore;
3. Stage CRPC M1 basato sull'imaging convenzionale (CT e/o scansione ossea) o PSMA PET;
4. Progressione (cioè, aumento del PSA del 25% o più e aumento assoluto di 2 ng/ml o più dal nadir) all'ARSIS di prima linea (ABI o ENZA o Daro o APA Monoterapia) e successivi docetaxel o ritenuto non ammissibile per esso;
5. Terapia di castrazione in corso (ad es. Chirurgico o medico con agonisti/antagonisti LHRH), con livello di testosterone basale <50ng/dl;
6. Stato delle prestazioni del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) 0-2;
7. Nei soggetti con una malattia polmonare significativa nota (grave cronica ostruttiva o di altre malattie polmonari con ipossiemia), misurare la saturazione di ossigeno usando il pulsossimetro dopo una camminata di 2 minuti. I soggetti devono avere una saturazione di ossigeno ≥90% per essere ammissibili alla sperimentazione.

Criteri di esclusione:

• 1. ANC <1.000/mm3 e/o emoglobina <9,0 g/dl e/o conta piastrinica <100.000/mm3; Indipendentemente da trasfusioni e/o fattori di crescita 2. Disfunzione epatica: bilirubina totale, transaminasi ossaloacetica glutamica sierica (SGOT; aspartato aminotransferasi [AST]) e/o sierica di transaminasi glutamica-piruvica (SGPT; alanina aminotranserasi [alt]> 1.5 × limite normale (UNL); 3. Funzione renale inadeguata: creatinina> 1,5 × UNL o EGFR <40 ml/min; 4. qualsiasi tossicità di grado 3 o maggiore sperimentata durante il trattamento con ARSI precedente; 5. Copribilità grave e attiva definita come segue:

  1. Infarto miocardico entro 6 mesi prima della data di iscrizione.
  2. Angina grave o instabile attuale.
  3. Classificazione funzionale della New York Heart Association III/IV. (Nota: i pazienti con storia nota o sintomi attuali della malattia cardiaca o storia di trattamento con agenti cardiotossici, dovrebbero avere una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca usando la classificazione funzionale dell'associazione cardiaca di New York.)
  4. Grave cronico ostruttivo o altra malattia polmonare con ipossiemia a riposo (richiede ossigeno supplementare, sintomi dovuti a ipossiemia).

  5. La storia di qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dell'investigatore, impedirebbe la partecipazione a questo studio.

     6. Metastasi epatiche conosciute basate sull'imaging convenzionale (cioè CT addominale e/o MR).

     7. Metastasi cerebrali, leptomeningea o epidurali conosciute (a meno che non siano trattate, ben controllate e non richiedano una terapia steroidea per almeno 3 mesi).

     8. Chirurgia maggiore (diversa dalla chirurgia diagnostica), biopsia aperta o lesioni traumatiche significative, ≤28 giorni prima della data di firma del consenso informato. Il soggetto deve essersi completamente ripreso dall'intervento.

     9. Infezioni batteriche, virali o fungine attive, non controllate, che richiedono terapia sistemica.

     10. Trattamento di PCA con radioterapia o chirurgia ≤28 giorni prima del ciclo 1 giorno 1.

     11. Terapia precedente con citotossina ipossica. 12. pazienti con infezione da HIV con carico virale rilevabile e/o su un'efficace terapia anti-retrovirale (ART) con carico virale non rilevabile per meno di 6 mesi. Nota: il test HIV non è necessario per l'ammissibilità a questo protocollo. Le interazioni farmaco-farmaco con l'arte si verificano attraverso molti meccanismi, con le interazioni mediate dal citocromo P450 cyp3a4 sono le più comuni. I pazienti che utilizzano inibitori del CYP3A4 forti o moderati concomitanti (ad es. Ritonavir, cobicistat) o induttori del CYP3A4 forti o moderati devono essere trasferiti a un regime artistico efficace alternativo ≥4 settimane prima dell'iscrizione allo studio o deve essere escluso dallo studio se il loro regime non può essere alterato.

     13. Infezione attiva con epatite B o epatite C (cioè carico virale rilevabile) con o senza trattamento attivo in pazienti con infezione precedentemente nota. Nota: sono necessari solo test di epatite B per l'idoneità per questo protocollo secondo la pratica standard prima della terapia sistemica.

     14. Soggetti che hanno mostrato reazioni allergiche a un composto strutturale simile all'evofosfamide o agli eccipienti del prodotto farmacologico.

     15. Soggetti che stanno assumendo farmaci che prolungano l'intervallo di QT e hanno un rischio di torsades de pointes (vedi Appendice A).

     16. Soggetti con un intervallo QTC calcolato secondo la formula di frigorifero (QTC = QT / RR1 / 3) di> 450 msec in base all'elettrocardiogramma di screening (ECG).

     17. Soggetti con una storia di sindrome QT lunga. 18. Soggetti che assume un farmaco che è un inibitore o un induttore moderato o forte del CYP3A4within 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia più lungo) prima della firma di ICF. (Vedi Appendice B).

     19. Soggetti che assume un farmaco che è un substrato sensibile o substrati con uno stretto indice terapeutico di CYP3A4, CYP2D6 o CYP2C9 (vedere Appendice C).

     20. Qualsiasi altra malattia o condizione concomitante significativa che potrebbe interferire con la condotta dello studio, o che, secondo l'opinione dell'investigatore, costituirebbe un rischio inaccettabile per il soggetto in questo studio.

     21. Riluttanza o incapacità di conformarsi al protocollo di studio per qualsiasi motivo.