Klinisk prövning för att testa effekten av inriktning på hypoxi i kombination med ARSI efter första linjen ARSI-terapi för kastratresistent prostatacancer (EVO)

Inkluderingskriterier:

1. Minst 18 år;
2. Förmåga att förstå syftet och riskerna för rättegången och har undertecknat en skriftlig ICF som godkändes av utredarens REB;
3. CRPC -steg M1 baserat på konventionell avbildning (CT och/eller benskanning) eller PSMA PET;
4. Progression (dvs PSA-ökning med 25% eller mer, och absolut ökning av 2 ng/ml eller mer från Nadir) till första linjen ARSIS (ABI eller ENZA eller DARO eller APA-monoterapi) och efterföljande docetaxel eller anses vara inte berättigad till det;
5. Pågående kastreringsterapi (t.ex. kirurgisk eller medicinsk med LHRH -agonister/antagonist), med baslinjetestosteronnivå <50NG/DL;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0-2;
7. Hos personer med känd signifikant lungsjukdom (svår kronisk obstruktiv eller annan lungsjukdom med hypoxemi), mät syremättnad med användning av pulsoximeter efter en 2-minuters promenad. Ämnen måste ha syremättnad ≥90% för att vara berättigade till rättegången.

Uteslutningskriterier:

• 1. ANC <1 000/mm3 och/eller hemoglobin <9,0 g/dl och/eller blodplättsantal <100 000/mm3; Oberoende av transfusions- och/eller tillväxtfaktorer 2. Leverdysfunktion: Totalt bilirubin, serum glutamisk oxaloättikartiketransaminas (SGOT; aspartat aminotransferas [AST]) och/eller serum glutamisk-pyruvisk transaminas (SGPT; alanin aminotransferas [Alt]> 1.5 × övre delen av pyry-pyruviskt (SGPT; alanin aminotransferas [Alt]> 1.5 × övre delen av [Alt]>>> 1.5 × Övre normalgräns (UNL); 3. Otillräcklig njurfunktion: kreatinin> 1,5 × UNL, eller EGFR <40 ml/min; 4. Varje grad 3 eller högre toxicitet som upplevdes under behandling med tidigare ARSI; 5. Allvarlig, aktiv co-morbiditet definierad på följande sätt:

  1. Hjärtinfarkt inom 6 månader före registreringsdatum.
  2. Nuvarande allvarliga eller instabila angina.
  3. New York Heart Association Functional Classification III/IV. (Obs: Patienter med känd historia eller aktuella symtom på hjärtsjukdomar, eller historia av behandling med kardiotoxiska medel, bör ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktion med hjälp av New York Heart Association funktionell klassificering.)
  4. Allvarlig kronisk obstruktiv eller annan lungsjukdom med hypoxemi i vila (kräver kompletterande syre, symtom på grund av hypoxemi).

  5. Historik om alla villkor som enligt utredarens åsikt skulle utesluta deltagande i denna studie.

     6. Kända levermetastaser baserat på konventionell avbildning (dvs buk CT och/eller MR).

     7. Kända hjärn-, leptomeningeal- eller epidurala metastaser (såvida de inte behandlas, väl kontrollerade och inte kräver steroidbehandling i minst 3 månader).

     8. Större kirurgi (annat än diagnostisk kirurgi), öppen biopsi eller betydande traumatisk skada, ≤28 dagar före dagen för undertecknande informerat samtycke. Ämnet måste ha återhämtat sig helt från operationen.

     9. Aktiv, okontrollerad bakterie-, viral eller svampinfektioner, vilket kräver systemisk terapi.

     10. Behandling av PCA med strålterapi eller kirurgi ≤28 dagar före cykeln 1 dag 1.

     11. Tidigare behandling med ett hypoxiskt cytotoxin. 12. HIV-infekterade patienter med detekterbar viral belastning och/eller vid effektiv antiretroviral terapi (ART) med odetekterbar viral belastning under mindre än 6 månader. Obs: HIV -testning krävs inte för behörighet för detta protokoll. Läkemedelsinteraktioner med konst förekommer via många mekanismer, med cytokrom P450 CYP3A4-medierade interaktioner som är de vanligaste. Patienter som använder samtidiga starka eller måttliga CYP3A4 -hämmare (t.ex. ritonavir, cobicistat) eller stark eller måttlig CYP3A4 -inducerare måste bytas till en alternativ effektiv konstregime ≥4 veckor innan studieregistrering eller bör uteslutas från studien om deras regim inte kan vara byte förändras.

     13. Aktiv infektion med hepatit B eller hepatit C (dvs detekterbar viral belastning) med eller utan aktiv behandling hos patienter med tidigare känd infektion. Obs: Endast hepatit B -testning krävs för behörighet för detta protokoll enligt standardpraxis före systemterapi.

     14. Personer som har uppvisat allergiska reaktioner på en strukturförening som liknar evofosfamid eller läkemedelsproduktens hjälpämnen.

     15. Ämnen som tar mediciner som förlänger QT -intervallet och har en risk för torsader de pointes (se bilaga A).

     16. Personer med ett QTC -intervall beräknat enligt Fridericia -formeln (QTC = QT / RR1 / 3) på> 450 msek baserat på screeningelektrokardiogram (EKG).

     17. Ämnen med en historia av långt QT -syndrom. 18. Ämnen som tar en medicin som är en måttlig eller stark hämmare eller inducerare av CYP3A4 med 14 dagar eller 5 halveringstid (beroende på vad som är längre) innan ICF undertecknas. (Se bilaga B).

     19. Ämnen som tar ett läkemedel som är ett känsligt substrat eller substrat med ett smalt terapeutiskt index för CYP3A4, CYP2D6 eller CYP2C9 (se bilaga C).

     20. Varje annan betydande samtidig sjukdom eller tillstånd som kan störa studiens uppförande, eller som enligt utredarens åsikt skulle utgöra en oacceptabel risk för ämnet i denna studie.

     21. Ovillighet eller oförmåga att följa studieprotokollet av någon anledning.