Ensayo clínico para probar la eficacia de la hipoxia combinada con ARSI después de la terapia ARSI de primera línea para el cáncer de próstata resistente a castrado (EVO)

Criterios de inclusión:

1. Al menos 18 años de edad;
2. Capacidad para comprender los propósitos y riesgos del juicio y ha firmado un ICF escrito aprobado por el REB del investigador;
3. CRPC Etapa M1 basada en imágenes convencionales (CT y/o escaneo óseo) o PET PSMA;
4. La progresión (es decir, el aumento de PSA del 25% o más, y el aumento absoluto de 2 ng/ml o más del Nadir) a los ARSI de primera línea (ABI o Enza o Daro o Monoterapia APA) y el posterior docetaxel o considerado ineligible para ello;
5. Terapia de castración continua (por ejemplo, quirúrgica o médica con agonistas/antagonistas de LHRH), con nivel de testosterona basal <50ng/dL;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Estado de rendimiento 0-2;
7. En sujetos con enfermedad pulmonar significativa conocida (obstrucción crónica grave u otra enfermedad pulmonar con hipoxemia), mida la saturación de oxígeno usando el oxímetro de pulso después de una caminata de 2 minutos. Los sujetos deben tener saturación de oxígeno ≥90% para ser elegible para el ensayo.

Criterios de exclusión:

• 1. ANC <1,000/mm3, y/o hemoglobina <9.0 g/dL, y/o recuento de plaquetas <100,000/mm3; Independiente de la transfusión y/o factores de crecimiento 2. Disfunción hepática: bilirrubina total, transaminasa oxaloacética glutámica sérica (SGOT; aspartato aminotransferasa [AST]) y/o transaminasa glutámica-piruvica sérica (SGPT; alanina aminotransferasa [Alt]) límite normal (UNL); 3. Función renal inadecuada: creatinina> 1.5 × UNL, o EGFR <40 ml/min; 4. Cualquier toxicidad de grado 3 o mayor experimentada durante el tratamiento con ARSI previo; 5. comorbilidad severa y activa definida de la siguiente manera:

  1. Infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la fecha de la inscripción.
  2. Angina severa o inestable actual.
  3. Clasificación funcional de la Asociación Corazón de Nueva York III/IV. (Nota: los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben tener una evaluación de riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la clasificación funcional de la Asociación Corazón de Nueva York).
  4. La obstrucción crónica grave u otra enfermedad pulmonar con hipoxemia en reposo (requiere oxígeno suplementario, síntomas debido a la hipoxemia).

  5. Historia de cualquier condición que, en opinión del investigador, impida la participación en este estudio.

     6. Metástasis hepáticas conocidas basadas en imágenes convencionales (es decir, TC abdominal y/o MR).

     7. Metástasis cerebral, leptomeníngea o epidural conocida (a menos que se trate, bien controlado y no requieran terapia esteroidal durante al menos 3 meses).

     8. Cirugía mayor (aparte de la cirugía de diagnóstico), biopsia abierta o lesión traumática significativa, ≤28 días antes de la fecha de firma de consentimiento informado. El sujeto debe haberse recuperado por completo de la cirugía.

     9. Infecciones bacterianas, virales o fúngicas activas, no controladas, que requieren terapia sistémica.

     10. Tratamiento de PCA con radioterapia o cirugía ≤28 días antes del ciclo 1 día 1.

     11. Terapia previa con una citotoxina hipóxica. 12. Pacientes infectados por el VIH con carga viral detectable y/o en terapia antirretroviral efectiva (ART) con carga viral indetectable durante menos de 6 meses. Nota: Las pruebas de VIH no son necesarias para la elegibilidad para este protocolo. Las interacciones de fármacos de fármacos con ART ocurren a través de muchos mecanismos, con las interacciones mediadas por cytocromo P450 CYP3A4 las más comunes. Los pacientes que usan inhibidores de CYP3A4 fuertes o moderados concurrentes (por ejemplo, ritonavir, cobicistat) o inductores de CYP3A4 fuertes o moderados deben cambiarse a un régimen de arte efectivo alternativo ≥4 semanas antes de la inscripción al estudio o debe excluirse del estudio si su régimen no puede ser alterado.

     13. Infección activa con hepatitis B o hepatitis C (es decir, carga viral detectable) con o sin tratamiento activo en pacientes con infección previamente conocida. Nota: Solo se requieren pruebas de hepatitis B para la elegibilidad para este protocolo según la práctica estándar antes de la terapia sistémica.

     14. Sujetos que han exhibido reacciones alérgicas a un compuesto estructural similar a la evocosfamida o los excipientes de productos farmacéuticos.

     15. Sujetos que toman medicamentos que prolongan el intervalo QT y tienen un riesgo de torsades de puntos (ver Apéndice A).

     16. Sujetos con un intervalo QTC calculado de acuerdo con la fórmula Fridericia (QTC = QT / RR1 / 3) de> 450 ms basado en el electrocardiograma de detección (ECG).

     17. Sujetos con antecedentes de síndrome de QT largo. 18. Sujetos que toman un medicamento que es un inhibidor o inductor moderado o fuerte de CYP3A4 en 14 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la firma de ICF. (Ver Apéndice B).

     19. Sujetos que toman un medicamento que es un sustrato o sustratos sensibles con un índice terapéutico estrecho de CYP3A4, CYP2D6 o CYP2C9 (ver Apéndice C).

     20. Cualquier otra enfermedad o condición concomitante significativa que pueda interferir con la realización del estudio, o que, en opinión del investigador, represente un riesgo inaceptable para el sujeto en este ensayo.

     21. No voluntad o incapacidad para cumplir con el protocolo de estudio por cualquier motivo.