Une étude des doubles agents conbeltinib et contenant du platine chez les sujets présentant une amplification MET. (KUNPENG-3)

Critères d'inclusion:

1. Sujets masculins ou féminins ≥ 18 ans au moment de la signature de l'ICF.
2. Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de NSCLC de type cellulaire non squameux (stade IIIB et IIIC) ou métastatique (stade IV) ou métastatique (stade IV), NSCLC (voir le Comité américain conjoint sur le cancer [AJCC], 8e édition pour les critères de mise en scène du cancer du poumon).
3. Part 1 (introductory stage) MET amplification is defined as the presence of MET amplification confirmed by second-generation sequencing (NGS) or fluorescence in situ hybridization (FISH) with a mean MET GCN ≥ 4 cells/cell or MET/CEP7 ≥ 2, and subjects are required to provide sufficient tumor tissue (archived or fresh samples) for retrospective analysis in the central laboratory (see Laboratory Manual) to support the development des réactifs diagnostiques concomitants requis pour la commercialisation de Vebreltinib. La partie 2 (phase de contrôle randomisée) MET, l'amplification est définie comme le tissu tumoral des sujets (échantillons archivés ou frais) avec un GCN Met Met Met en moyenne Hybridation in situ (FISH) dans le laboratoire central, et les sujets seront nécessaires pour fournir une analyse tumorale suffisante (échantillon rétrospectif) pour une analyse rétrospective) pour une analyse de laboratoire ou des échantillons rétrospectifs) pour une analyse rétrospective) pour une analyse de laboratoire ou des échantillons rétrospectifs) pour une analyse rétrogénale) pour une analyse de la main-d'œuvre ou des échantillons rétrospectifs) pour une analyse Retrospective pour un laboratoire central (échantillons de laboratoire ou frais) pour une analyse Retrospective pour un laboratoire de laboratoire ou des échantillons rétrospectifs) pour une analyse Retrospective pour un laboratoire central (des échantillons de laboratoire ou des échantillons rétractables) Manuel). Manuel de laboratoire) Pour soutenir le développement de réactifs diagnostiques concomitants requis pour la commercialisation de Vebreltinib.
4. Preuve documentée d'échantillons de tissus tumoraux négatifs pour d'autres gènes du conducteur, notamment: le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) de type sauvage, le réarrangement négatif de ROS1 négatif, la mutation KRAS négative, le réarrangement négatif NTRK, la mutation BRAF négative, la fusion REA négative, la mutation de la mutation ERBB2 (Her-2) de la mutation ERBB2.
5. Aucune thérapie systémique antérieure pour les CBNPC non squammes avancés ou métastatiques localement. Remarque: Les sujets sont autorisés à recevoir une thérapie néoadjuvante / adjuvante tant que la thérapie pertinente est terminée pendant au moins 6 mois avant le diagnostic de la maladie d'une tumeur localement progressive ou métastatique.
6. Au moins une lésion cible mesurable telle que définie par la réponse aux critères d'évaluation de l'efficacité dans les tumeurs solides (RECIST) V1.1 Critères (voir chapitre 10.4).
7. ECOG PS ≤ 1.
8. Survie attendue ≥ 12 semaines déterminée par l'enquêteur.

9. Une bonne fonction d'organe déterminée par une évaluation médicale (dans les 7 jours précédant la première dose de l'étude), notamment:

   • Bon statut hématologique, défini comme le nombre absolu des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10 ^ 9 / L, l'hémoglobine ≥ 90 g / L, les plaquettes ≥ 100 x 10 ^ 9 / l. Pas de transfusions plaquettaires dans les 3 jours précédant le test, pas de transfusions de globules rouges dans les 14 jours précédant le test, et aucune thérapie de facteur de croissance hématopoïétique dans les 7 jours précédant le test (le facteur de stimulation de la colonie de granulocytes en polyéthylène [EPO] dans les 14 jours avant les tests).
   • Bonne fonction hépatique, définie comme sérum tbil ≤ 1,5 x uln (tbil ≤ 3 x uln et bilirubine directe [dbil] ≤ 1,5 x uln chez les sujets connus pour avoir le syndrome de Gilbert), Alt / AST sérique ≤ 2,5 x uln (≤ 5,0 x uln pour les sujets avec des métastases hépatiques confirmées).
   • Bonne fonction rénale, définie comme: créatinine <1,5 x uln ou clairance de la créatinine> 50 ml / min (calculé par la formule Cockcroft-Gault).
   • Bonne fonction de coagulation, définie comme (y compris lors de la réception de l'anticoagulation): temps de prothrombine (PT) <1,5 x uln et activé du temps de thromboplastine partielle (APTT) <1,5 x uln Si les sujets reçoivent une thérapie anticoagulante, ils doivent avoir reçu une dose stabilisée d'anticoagulant pendant au moins 1 mois avant la première étude dose.

10. Les sujets féminins doivent utiliser une contraception adéquate et non l'allaitement pendant la participation de l'étude et pendant 90 jours après la fin du traitement à l'étude; Les sujets féminins de potentiel de procréation doivent avoir subi un test de grossesse de gonadotrophine chorionique bêta-humain sérique (bêta-HCG) effectué dans les 7 jours précédant la première dose du médicament et être négatif; et les sujets féminins sans potentiel de procréation doivent répondre à l'un des critères suivants lors du dépistage:

    • Atteint le statut postménopausique, reportez-vous aux directives du cancer du sein du NCCN (2024 v3.0) pour une définition détaillée de la ménopause.
    • Ont subi une stérilisation irréversible et documentée comme l'hystérectomie, la salpingo-ovariectomie bilatérale ou la salpingo-ovariectomie bilatérale (non la ligature tubale).
11. Les sujets masculins du potentiel de procréation doivent utiliser une contraception adéquate (par exemple, des méthodes de contraception de barrière) pendant la participation de l'étude et pendant 90 jours après la fin du traitement à l'étude. Les sujets masculins doivent également s'abstenir du don de sperme pendant la participation de l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose de traitement de l'étude.
12. être en mesure de fournir un ICF signé conforme aux exigences et restrictions décrites dans l'ICF et ce protocole d'étude.

Critères d'exclusion:

1. a participé à un autre essai clinique thérapeutique dans les 28 jours précédant la première dose d'étude.
2. ont subi une chirurgie majeure dans les 28 jours précédant la première dose de l'étude ou anticiper la nécessité d'une chirurgie majeure pendant la période d'étude. Les procédures de diagnostic telles que la biopsie thoracoscopique et la médiastinoscopie peuvent être inscrites 7 jours après la procédure. Aucune période d'attente n'est requise après le port de perfusion implantable et le placement du cathéter.
3. champ pulmonaire ou radiothérapie du cerveau entier dans les 28 jours précédant la première dose de l'étude ou la radiothérapie localisée palliative dans les 14 jours avant la première dose de l'étude.
4. ont reçu une médecine chinoise propriétaire avec une indication antitumorale dans une semaine avant la première dose d'étude. A reçu une thérapie médicamenteuse antitumorale locale (par exemple, perfusion thoracique ou abdominale, etc.) dans les 14 jours ou 5 demi-vies, ce qui est plus court, avant la première dose d'étude.
5. Des antécédents d'une autre tume maternelle primaire diagnostiquée ou nécessitant un traitement au cours des 3 dernières années (à l'exception du carcinome basal localisé de la peau ou du carcinome épidermoïde de la peau, qui a été traitée adéquatement, ou tout autre carcinome in situ actuellement en rémission complète)
6. La toxicité de la thérapie antérieure qui n'est pas revenue à ≤ grade 1 ou des niveaux de base (tel que évalué par NCI-CTCAE v5.0), à l'exception de l'alopécie, de la pigmentation de la peau et de toute autre toxicité évaluée par l'investigateur pour être stable et n'affecte pas la sécurité de la participation à cette étude

7. Présence de métastases du SNC cliniquement symptomatiques. Remarque: Les sujets présentant des métastases symptomatiques du SNC peuvent être inscrits à l'étude après leur traitement et leurs symptômes sont contrôlés, n'ont pas de progression de lésion pendant au moins 2 semaines pendant la période de dépistage comme confirmé par des études cliniques et d'imagerie, et n'ont pas eu d'augmentation de leur dose stéroïde (<10 mg / jour de Prednisolone ou de son équivalent) pour la gestion des CNS CNS dans le premier étude.

   Ceux qui ont une méningite carcinomateuse combinée ou une propagation méningée ou une compression de la moelle épinière n'étaient pas éligibles à l'inscription, qu'ils présentaient des symptômes cliniques.

8. Les sujets ayant des épanchements cliniques cliniques mal contrôlés, y compris, mais sans s'y limiter, les épanchements pleuraux, les effusions abdominaux ou les épanches péricardiques qui, dans le jugement de l'enquêteur, ne conviennent pas à l'inscription.

9. Présence de maladies cardiovasculaires ou cérébrovasculaires graves, y compris, mais sans s'y limiter:

   • Intervalle QT moyen (QTCF) corrigé par la formule Fridericia à partir de trois examens ECG au repos> 470 ms.
   • Insuffisance cardiaque symptomatique avec une classification de la fonction cardiaque de l'Association cardiaque de New York (NYHA) de II ou supérieur (voir chapitre 10.6).
   • Évaluation échocardiographique (ECHO) montrant une fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF) de base inférieure à la limite inférieure de la normale institutionnelle (LLN) ou <50%.
   • Toute anomalie rythmique, conduction ou morphologique cliniquement significative, comme démontré par les résultats de l'ECG au repos, tels que le bloc de branche de faisceau gauche complet, le bloc cardiaque du troisième degré et les arythmies ventriculaires nécessitant une thérapie médicamenteuse antiarythmique.
   • Présence de tout facteur qui augmente le risque de prolongation du QTC ou le risque d'arythmie, tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome de QT congénital long, les antécédents familiaux du syndrome du QT long ou l'utilisation de tout médicament comorbide connu pour prolonger l'intervalle de QT dans les 14 jours précédant la première dose de traitement à l'étude.
   • L'autre des éléments suivants dans les 6 mois précédant la première étude Administration: infarctus du myocarde, poitrine sévère / instable, greffage de pontage coronarien, insuffisance cardiaque congestive, cardiomyopathie, embolie pulmonaire, accident cérébrovasculaire ou attaque ischémique transitoire.

10. La présence d'une maladie systémique grave ou incontrôlée, à en juge par l'investigateur, y compris, mais sans s'y limiter:

    • L'hypertension non contrôlée, définie comme une pression artérielle systolique ≥ 160 mmHg ou une pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg malgré les sujets de traitement pharmacologique ayant des antécédents d'hypertension pourra s'inscrire si leur contrôle de la pression artérielle est stable sur une thérapie antidihypertense et dans les variétés ci-dessus.
    • Current Instable ou cliniquement significatif, maladie pulmonaire interstitielle ou pneumonie interstitielle, ou risque élevé de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie interstitielle (par exemple, interférant avec les activités de la vie quotidienne ou nécessitant une intervention thérapeutique).
    • Instables ou décompenses autres maladies systémiques, thrombose veineuse profonde, saignement actif, etc.

11. Présence de co-infections non contrôlées, y compris, mais sans s'y limiter:

    - Virus d'hépatite B actif (HBV) ou infection par le virus de l'hépatite C (VHC). Si l'antigène de surface de l'hépatite B (HBSAG) positif, les tests d'ADN HBV doivent être effectués. Si la valeur de test de l'ADN du VHB est ≤ 500 UI / ml (ou 2000 copies / ml), le sujet est éligible pour participer à l'étude.

    Si l'anticorps du VHC positif, les tests d'ARN du VHC doivent être effectués. Si l'ARN du VHC est négatif, le sujet est éligible pour participer à l'étude.

    • Infection connue du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou histoire connue du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).
    • Infection positive de la syphilis.
    • Infection active à la tuberculose.
    • Autres infections actives nécessitant un traitement systémique dans les 14 jours avant la première dose d'étude.
12. Présence de dysphagie, ou une maladie gastro-intestinale active, ou une chirurgie gastro-intestinale majeure qui peut interférer avec l'administration ou l'absorption du vebreltinib (par exemple, des nausées réfractaires / vomissements / diarrhée, lésions ulcéreuses, syndrome de malabsorption, etc.).
13. L'hypersensibilité au pertinib ou à ses excipients, ou des antécédents de réaction allergique à des médicaments avec une structure chimique ou biologique similaire ou des analogues au pertinib, ou des antécédents de réaction allergique sévère au pemetrexed, au cisplatine, carboplatine (NCI CTCAE V5.0 ≥ grade 3).
14. ont reçu une vaccination vive atténuée dans les 30 jours avant la première dose d'étude.
15. Des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui peuvent affecter la conformité à l'étude.
16. the presence of other conditions that, in the investigator's assessment, make participation in the study inappropriate, such as participation in a study that, in the investigator's opinion, is not in the subject's best interest, or that may increase the risk of toxicity, or that may interfere with absorption, distribution, metabolism, or excretion of the study medication, or that may impair the assessment of study results, or that the subject is not able to comply with the study protocoles et limitations de l'étude.