En studie av veBreltinib och platinainnehållande dubbla medel hos försökspersoner med MET-amplifiering. (KUNPENG-3)

Inkluderingskriterier:

1. Manliga eller kvinnliga ämnen ≥ 18 år vid undertecknandet av ICF.
2. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av icke-radikala, lokalt avancerade (steg IIIB och IIIC) eller metastatiska (steg IV) icke-squamous celltyp NSCLC (se American Joint Committee on Cancer [AJCC] lungcancerstadier, 8: e upplagan för lungcancerstagande kriterier).
3. Part 1 (introductory stage) MET amplification is defined as the presence of MET amplification confirmed by second-generation sequencing (NGS) or fluorescence in situ hybridization (FISH) with a mean MET GCN ≥ 4 cells/cell or MET/CEP7 ≥ 2, and subjects are required to provide sufficient tumor tissue (archived or fresh samples) for retrospective analysis in the central laboratory (see Laboratory Manual) to support the development of Samtidig diagnostiska reagens som krävs för marknadsföring av vebreltinib. Part 2 (Randomized Control Phase) MET amplification is defined as subjects' tumor tissue (archived or fresh samples) with an average MET GCN ≥ 4 cells/cell or MET/CEP7 ≥ 2 as confirmed by fluorescence in situ hybridization (FISH) in the central laboratory, and subjects will be required to provide sufficient tumor tissue (archived or fresh samples) for retrospective assay analysis by a central laboratory (see Laboratory Manual). Laboratoriehandbok) för att stödja utvecklingen av samtidig diagnostiska reagens som krävs för marknadsföring av vebreltinib.
4. documented evidence of negative tumor tissue samples for other driver genes, including: epidermal growth factor receptor (EGFR) wild-type, ALK rearrangement negative, ROS1 rearrangement negative, KRAS mutation negative, NTRK rearrangement negative, BRAF mutation negative, RET fusion negative, MET exon 14 jump mutation negative, ERBB2 (HER-2) mutation Negative for ERBB2 (HER-2) mutation.
5. Ingen tidigare systemisk terapi för lokalt avancerad eller metastatisk icke-squamous NSCLC. Obs: Ämnen får ta emot neoadjuvans/adjuvansbehandling så länge den relevanta terapin har genomförts i minst 6 månader före sjukdomsdiagnos av lokalt progressiv eller metastatisk tumör.
6. Åtminstone en mätbar målskada som definieras av svaret på kriterier för utvärdering av effektivitet i solida tumörer (RECIST) v1.1 kriterier (se kapitel 10.4).
7. ECOG PS ≤ 1.
8. Förväntad överlevnad ≥ 12 veckor som bestäms av utredaren.

9. Bra organfunktion som bestäms genom medicinsk utvärdering (inom 7 dagar före första studiedosen), inklusive:

   • God hematologisk status, definierad som absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L, hemoglobin ≥ 90 g/l, blodplättar ≥ 100 x 10^9/l. Inga blodplätttransfusioner inom tre dagar före testet, inga röda blodkroppstransfusioner inom 14 dagar före testet och ingen hematopoietisk tillväxtfaktorterapi inom 7 dagar före testet (polyetylenglykolerad granulocytkolonistimulerande faktor [G-CSF] eller erythropoietin [epo] inom 14 dagar tidigare till testning).
   • God leverfunktion, definierad som serum tbil ≤ 1,5 x uln (tbil ≤ 3 x uln och direkt bilirubin [dbil] ≤ 1,5 x uln hos personer som är kända för att ha Gilberts syndrom), serum alt/ast ≤ 2,5 x uln (≤ 5,0 x uln för personer med bekräftade LIVER -metastaser).
   • God njurfunktion, definierad som: kreatinin <1,5 x uln eller kreatinin clearance> 50 ml/min (beräknat av Cockcroft-Gault-formeln).
   • God koagulationsfunktion, definierad som (inklusive när man får antikoagulering): Prothrombintid (PT) <1,5 x uln och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) <1,5 x uln om försökspersoner får antikoagulantterapi, måste de ha fått en stabiliserad dos av antikoagulant för minst 1 månad tidigare.

10. Kvinnliga försökspersoner måste använda adekvat preventivmedel och inte ammar under studiedeltagandet och i 90 dagar efter avslutad studiebehandling; Kvinnliga personer med barnfödelsepotential måste ha haft ett serum beta-mänskligt korioniskt gonadotropin (beta-HCG) graviditetstest utförd inom 7 dagar före den första dosen av läkemedlet och vara negativ; och kvinnliga ämnen utan barnfödelsepotential måste uppfylla ett av följande kriterier vid screening:

    • Nådde postmenopausal status, se riktlinjerna för NCCN bröstcancer (2024 v3.0) för en detaljerad definition av klimakteriet.
    • Har genomgått och dokumenterat irreversibel sterilisering såsom hysterektomi, bilateral salpingo-oophorektomi eller bilateral salpingo-oophorektomi (inte tubal ligering).
11. Manliga ämnen med barnfödelsepotential måste använda adekvat preventivmedel (t.ex. barriärmetoder för preventivmedel) under studiedeltagande och i 90 dagar efter avslutad studiebehandling. Manliga försökspersoner måste också avstå från spermdonation under studiedeltagande och i 90 dagar efter den sista dosen av studiebehandling.
12. kunna tillhandahålla en signerad ICF som uppfyller kraven och begränsningarna som beskrivs i ICF och detta studieprotokoll.

Uteslutningskriterier:

1. har deltagit i en annan terapeutisk klinisk studie inom 28 dagar före den första studiedosen.
2. har genomgått större operationer inom 28 dagar före den första studiedosen eller förutse behovet av större operation under studieperioden. Diagnostiska procedurer såsom thorakoskopisk biopsi och mediastinoskopi kan registreras 7 dagar efter proceduren. Ingen väntetid krävs efter implanterbar infusionsport och kateterplacering.
3. Lungfält eller hela hjärnstrålning inom 28 dagar före första studiedosen eller palliativ lokal strålbehandling inom 14 dagar före första studiedosen.
4. har fått en proprietär kinesisk medicin med en antitumörindikation inom en vecka före den första studiedosen. Har fått lokal antitumorläkemedelsbehandling (t.ex. thorax- eller bukperfusion, etc.) inom 14 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vad som är kortare, före den första studiedosen.
5. En historia av en annan primär malignitet som diagnostiserats eller kräver behandling under de senaste tre åren (med undantag av lokaliserat basalcellkarcinom i huden eller skivepitelcancer i huden, som har behandlats tillräckligt, eller något annat karcinom på situ för närvarande i fullständig remission)
6. Toxicitet från tidigare terapi som inte har återgått till ≤ grad 1 eller baslinjenivåer (enligt bedömning av NCI-CTCAE V5.0), med undantag för alopecia, hudpigmentering och någon annan toxicitet som bedöms av utredaren ska vara stabil och påverkar inte säkerheten i denna studie i denna studie

7. Närvaro av kliniskt symtomatiska CNS -metastaser. Obs: Ämnen med symtomatiska CNS -metastaser kan vara inskrivna i studien efter att de har behandlats och deras symtom kontrolleras, har ingen lesionsprogression under minst 2 veckor under screeningperioden, som bekräftats av kliniska och avbildningsstudier, och har inte haft en ökning av deras steroiddos (<10 mg/dag av prednisolon eller dess ekvivalent) för CN -symtom i första studien.

   De med kombinerad carcinomatös meningit eller meningeal spridning eller ryggmärgskomprimering var inte berättigade till registrering, oavsett om de hade kliniska symtom.

8. Ämnen med dåligt kontrollerade kliniska tredje utrymmeffusioner, inklusive men inte begränsade till pleurala effusioner, bukseffusioner eller perikardiella effusioner, som enligt utredarens bedömning inte är lämpliga för registrering.

9. Närvaro av svår kardiovaskulär eller cerebrovaskulär sjukdom, inklusive men inte begränsad till:

   • Medel QT -intervall (QTCF) korrigerad av Fridericia -formeln från tre EKG -undersökningar vid vila> 470 ms.
   • Symtomatisk hjärtsvikt med en New York Heart Association (NYHA) hjärtfunktionsklassificering av II eller högre (se kapitel 10.6).
   • Ekokardiografisk bedömning (ECHO) som visar en baslinje vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) under den nedre gränsen för institutionell normal (LLN) eller <50%.
   • Varje kliniskt signifikant rytmisk, ledning eller morfologisk abnormitet, vilket demonstreras av vilande EKG-resultat, såsom komplett vänster buntgrenblock, tredje grads hjärtblock och ventrikulära arytmier som kräver antiarytmisk läkemedelsbehandling.
   • Närvaro av varje faktor som ökar risken för QTC -förlängning eller risken för arytmi, såsom hjärtsvikt, hypokalemi, medfödd lång QT -syndrom, familjehistoria med lång QT -syndrom eller användning av komorbid medicinering som är känd för att förlänga QT -intervallet inom 14 dagar före den första dosen av studiebehandling.
   • Något av följande inom 6 månader före första studieadministrationen: hjärtinfarkt, svår/instabil angina, kranskärlsbypass ympning, kongestiv hjärtsvikt, kardiomyopati, lungemboli, cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack.

10. Närvaron av allvarlig eller okontrollerad systemisk sjukdom, bedömd av utredaren, inklusive men inte begränsad till:

    • Okontrollerad hypertoni, definierad som ett systoliskt blodtryck ≥160 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥100 mmHg trots farmakologiska behandlingsämnen med en historia av hypertoni kommer att få registrera sig om deras blodtryckskontroll är stabilt på antihypertensiv terapi och inom ovanstående intervall.
    • Aktuell instabil eller kliniskt signifikant interstitiell lungsjukdom eller interstitiell lunginflammation, eller hög risk för interstitiell lungsjukdom eller interstitiell lunginflammation (t.ex. störande aktiviteter i det dagliga livet eller kräver terapeutisk ingripande).
    • Instabil eller dekompenserad annan systemisk sjukdom, djup ventrombos, aktiv blödning, etc.

11. Närvaro av okontrollerade saminfektioner, inklusive men inte begränsat till:

    - Aktiv hepatit B -virus (HBV) eller hepatit C -virus (HCV) infektion. Om hepatit B -ytantigen (HBSAG) positivt, bör HBV DNA -testning utföras. Om HBV -DNA -testvärdet är ≤500 IE/ml (eller 2000 kopior/ml) är ämnet berättigat att delta i studien.

    Om HCV -antikropp positivt bör HCV RNA -testning utföras. Om HCV RNA är negativt är ämnet berättigat att delta i studien.

    • Känd humant immunbristvirus (HIV) infektion eller känd historia av förvärvat immunbristsyndrom (AIDS).
    • Syfilis positiv infektion.
    • Aktiv tuberkulosinfektion.
    • Annan aktiv infektion som kräver systemisk terapi inom 14 dagar före den första studiedosen.
12. Närvaro av dysfagi, eller aktiv gastrointestinal sjukdom, eller större gastrointestinal kirurgi som kan störa administrationen eller absorptionen av vebreltinib (t.ex. eldfast illamående/kräkningar/diarré, ulcerativa lesioner, malabsorptionssyndrom, etc.).
13. Överkänslighet mot pertinib eller dess hjälpämnen, eller historia av allergisk reaktion på läkemedel med liknande kemisk eller biologisk struktur eller analoger mot pertinib, eller historia av svår allergisk reaktion på pemetrexed, cisplatin, karboplatin (NCI cTCAE V5.0 »grad 3).
14. har fått någon levande dämpad vaccination inom 30 dagar före den första studiedosen.
15. Kända psykiatriska eller drogmissbruksstörningar som kan påverka studiens efterlevnad.
16. the presence of other conditions that, in the investigator's assessment, make participation in the study inappropriate, such as participation in a study that, in the investigator's opinion, is not in the subject's best interest, or that may increase the risk of toxicity, or that may interfere with absorption, distribution, metabolism, or excretion of the study medication, or that may impair the assessment of study results, or that the subject is not able to comply with the study Protokoll och studiebegränsningar.