En undersøgelse af VeBreltinib og platinholdige dobbeltmidler hos personer med MET-amplifikation. (KUNPENG-3)

Inkluderingskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​ICF.
2. Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af ikke-radikal, lokalt avanceret (fase IIIB og IIIC) eller metastatisk (fase IV) ikke-squamous celletype NSCLC (se det amerikanske ledudvalg for kræft [AJCC] lungekræftstadier, 8. udgave af lungecancer-iscenesagningskridt).
3. Part 1 (introductory stage) MET amplification is defined as the presence of MET amplification confirmed by second-generation sequencing (NGS) or fluorescence in situ hybridization (FISH) with a mean MET GCN ≥ 4 cells/cell or MET/CEP7 ≥ 2, and subjects are required to provide sufficient tumor tissue (archived or fresh samples) for retrospective analysis in the central laboratory (see Laboratory Manual) to support the development af samtidige diagnostiske reagenser, der kræves til markedsføring af vbreltinib. Del 2 (randomiseret kontrolfase) MET -amplifikation er defineret som individers tumorvæv (arkiverede eller friske prøver) med en gennemsnitlig MET GCN ≥ 4 celler/celle eller Met/CEP7 ≥ 2 som bekræftet af fluorescens i situ -hybridisering (fisk) i det centrale laboratorium (SeeSmaters (See Manual). Laboratoriemanual) til støtte for udviklingen af ​​samtidig diagnostiske reagenser, der kræves til markedsføring af VeBreltinib.
4. Dokumenterede bevis for negative tumorvævsprøver for andre drivergener, herunder: epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) vildtype, alk omarrangement negativ, ROS1 omarrangement negativ, kras mutation negativ, ntrk omarrangement negativ, braf mutation negativ, ret-fusion negativ, met exon 14 jump mutation negativ, erbb2 (hende-2) mutation for erbb2 (hende) mutation.
5. Ingen forudgående systemisk terapi for lokalt avanceret eller metastatisk ikke-squamous NSCLC. Bemærk: Personer har tilladelse til at modtage neoadjuvant/adjuvansbehandling, så længe den relevante terapi er afsluttet i mindst 6 måneder før sygdomsdiagnose af lokalt progressiv eller metastatisk tumor.
6. Mindst en målbar mållæsion som defineret ved responsen på kriterier for evaluering af effektivitet i faste tumorer (RECIST) V1.1 -kriterier (se kapitel 10.4).
7. ECOG PS ≤ 1.
8. Forventet overlevelse ≥ 12 uger som bestemt af efterforskeren.

9. God organfunktion som bestemt ved medicinsk evaluering (inden for 7 dage før den første undersøgelsesdosis), herunder:

   • God hæmatologisk status, defineret som absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L, hæmoglobin ≥ 90 g/L, blodplader ≥ 100 x 10^9/L. Ingen blodpladeoverførsler inden for 3 dage før testen, ingen transfusioner af røde blodlegemer inden for 14 dage før testen, og ingen hæmatopoietisk vækstfaktorbehandling inden for 7 dage før testen (polyethylenglycoleret granulocytkolony-stimulerende faktor [G-CSF] eller erytropoietin [EPO] inden for 14 dage før testning).
   • God leverfunktion, defineret som serum tbil ≤ 1,5 x Uln (tbil ≤ 3 x Uln og direkte bilirubin [dbil] ≤ 1,5 x Uln i personer, der vides at have Gilberts syndrom), serum alt/ast ≤ 2,5 x uln (≤ 5,0 x uln for personer med bekræftede levermetastases).
   • God nyrefunktion, defineret som: kreatinin <1,5 x uln eller kreatinin clearance> 50 ml/min (beregnet af Cockcroft-Gault-formlen).
   • God koagulationsfunktion, defineret som (inklusive når man modtager antikoagulation): Prothrombin -tid (PT) <1,5 x Uln og aktiveret delvis thromboplastin -tid (APTT) <1,5 x Uln Hvis forsøgspersoner modtager antikoagulantbehandling, skal de have modtaget en stabiliseret dosis af anticoagulant i mindst 1 måned før den første undersøgelse dosis.

10. Kvindelige forsøgspersoner skal bruge tilstrækkelig prævention og ikke amme under undersøgelsesdeltagelse og i 90 dage efter afslutningen af ​​studiebehandlingen; Kvindelige forsøgspersoner med fødedygtige potentiale må have haft en serum beta-human chorionisk gonadotropin (beta-HCG) graviditetstest udført inden for 7 dage før den første dosis af lægemidlet og være negativ; og kvindelige emner af intet fødedygtige potentiale skal opfylde et af følgende kriterier ved screening:

    • NCCN -brystkræft (2024 v3.0) nåede til postmenopausal status for en detaljeret definition af overgangsalderen.
    • Har gennemgået og dokumenteret irreversibel sterilisering, såsom hysterektomi, bilateral salpingo-oophorektomi eller bilateral salpingo-oophorektomi (ikke tubal ligation).
11. Mandlige forsøgspersoner med fødedygtige potentiale skal bruge tilstrækkelig prævention (f.eks. Barriere -metoder til prævention) under undersøgelsesdeltagelse og i 90 dage efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen. Mandlige forsøgspersoner skal også afstå fra sæddonation under undersøgelsesdeltagelse og i 90 dage efter den sidste dosis af studiebehandling.
12. være i stand til at tilvejebringe en underskrevet ICF, der opfylder kravene og restriktioner, der er beskrevet i ICF og denne undersøgelsesprotokol.

Ekskluderingskriterier:

1. har deltaget i et andet terapeutisk klinisk forsøg inden for 28 dage før den første undersøgelsesdosis.
2. har gennemgået større kirurgi inden for 28 dage før den første undersøgelsesdosis eller forudse behovet for større kirurgi i undersøgelsesperioden. Diagnostiske procedurer såsom thoracoskopisk biopsi og mediastinoskopi kan tilmeldes 7 dage efter proceduren. Der kræves ingen ventetid efter implanterbar infusionsport og kateterplacering.
3. Lungefelt eller hele hjernens strålebehandling inden for 28 dage før den første undersøgelsesdosis eller palliativ lokaliseret strålebehandling inden for 14 dage før den første undersøgelsesdosis.
4. har modtaget en proprietær kinesisk medicin med en antitumorindikation inden for 1 uge før den første undersøgelsesdosis. Har modtaget lokal antitumor-lægemiddelterapi (f.eks. Thorax eller abdominal perfusion osv.) Inden for 14 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortere, før den første undersøgelsesdosis.
5. En historie med en anden primær malignitet, der er diagnosticeret eller kræver behandling inden for de sidste 3 år (med undtagelse af lokaliseret basalcellekarcinom i huden eller pladecellekarcinom i huden, som er blevet behandlet tilstrækkeligt eller ethvert andet karcinom i situ i øjeblikket i fuldstændig remission)
6. Toksicitet fra forudgående terapi, der ikke er vendt tilbage til ≤ grad 1 eller baseline niveauer (som vurderet af NCI-CTCAE v5.0), bortset fra alopecia, hudpigmentering og enhver anden toksicitet, der vurderes af efterforskeren for at være stabil og påvirker ikke sikkerheden af ​​deltagelse i denne undersøgelse

7. Tilstedeværelse af klinisk symptomatiske CNS -metastaser. Bemærk: Personer med symptomatiske CNS -metastaser kan være indskrevet i undersøgelsen, efter at de er blevet behandlet, og deres symptomer er kontrolleret, har ingen læsionsprogression i mindst 2 uger i screeningsperioden som bekræftet af kliniske og billeddannelsesundersøgelser og har ikke haft en stigning i deres steroide dosis (<10 mg/dag med prednisolon eller dets svarende) for styring af CNS -symptomer i 4 -ugerne forud for de første undersøgelser.

   Dem med kombineret carcinomatøs meningitis eller meningeal spredning eller rygmarvskomprimering var ikke berettiget til tilmelding, uanset om de havde kliniske symptomer.

8. Personer med dårligt kontrollerede kliniske tredje rumudstrømninger, herunder men ikke begrænset til pleurale effusioner, abdominale effusioner eller perikardiale effusioner, der i efterforskerens dom ikke er egnede til tilmelding.

9. Tilstedeværelse af svær kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sygdom, herunder men ikke begrænset til:

   • Gennemsnitlig QT -interval (QTCF) korrigeret af Fridericia -formlen fra tre EKG -undersøgelser i hvile> 470 ms.
   • Symptomatisk hjertesvigt med en New York Heart Association (NYHA) hjertefunktionsklassificering af II eller højere (se kapitel 10.6).
   • Ekkokardiografisk (ECHO) vurdering, der viser en baseline venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) under den nedre grænse for institutionel normal (LLN) eller <50%.
   • Enhver klinisk signifikant rytmisk, ledning eller morfologisk abnormitet som demonstreret ved at hvile EKG-resultater, såsom komplet venstre bundtgrenblok, tredje grads hjerteblok og ventrikulære arytmier, der kræver antiarrytmisk lægemiddelterapi.
   • Tilstedeværelse af enhver faktor, der øger risikoen for QTC -forlængelse eller risikoen for arytmi, såsom hjertesvigt, hypokalæmi, medfødt langt QT -syndrom, familiehistorie med lang QT -syndrom eller anvendelse af enhver komorbid medicin, der er kendt for at forlænge QT -intervallet inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandling.
   • Enhver af følgende inden for 6 måneder før første studieadministration: Myokardieinfarkt, svær/ustabil angina, koronar bypass -podning, kongestiv hjertesvigt, kardiomyopati, lungeemboli, cerebrovaskulær ulykke eller transient iskæmisk angreb.

10. Tilstedeværelsen af ​​alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom, bedømt af efterforskeren, herunder men ikke begrænset til:

    • Ukontrolleret hypertension, defineret som et systolisk blodtryk ≥160 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥100 mmHg på trods af farmakologiske behandlingsemner med en historie med hypertension, får lov til at tilmelde sig, hvis deres blodtrykskontrol er stabil på antihypertensiv terapi og inden for ovenstående varier.
    • Aktuel ustabil eller klinisk signifikant interstitiel lungesygdom eller interstitiel lungebetændelse eller høj risiko for interstitiel lungesygdom eller interstitiel lungebetændelse (f.eks. Interfererer med aktiviteter i daglig levevis eller kræver terapeutisk intervention).
    • Ustabil eller dekompenseret anden systemisk sygdom, dyb venetrombose, aktiv blødning osv.

11. Tilstedeværelse af ukontrollerede co-infektioner, herunder men ikke begrænset til:

    - Aktiv hepatitis B -virus (HBV) eller hepatitis C -virus (HCV) infektion. Hvis hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) positiv, skal HBV DNA -test udføres. Hvis HBV -DNA -testværdien er ≤500 IE/ml (eller 2000 kopier/ml), er emnet berettiget til at deltage i undersøgelsen.

    Hvis HCV -antistofpositive, skal HCV RNA -test udføres. Hvis HCV RNA er negativt, er emnet berettiget til at deltage i undersøgelsen.

    • Kendt human immundefektvirus (HIV) infektion eller kendt historie med erhvervet immundefekt syndrom (AIDS).
    • Syfilis positiv infektion.
    • Aktiv tuberkuloseinfektion.
    • Anden aktiv infektion, der kræver systemisk terapi inden for 14 dage før den første undersøgelsesdosis.
12. Tilstedeværelse af dysfagi eller aktiv gastrointestinal sygdom eller større gastrointestinal kirurgi, der kan forstyrre administrationen eller absorptionen af ​​VebReltinib (f.eks. Refraktær kvalme/opkast/diarré, ulcerative læsioner, malabsorptionssyndrom osv.).
13. Overfølsomhed over for pertinib eller dets excipienser eller historie med allergisk reaktion på medikamenter med lignende kemisk eller biologisk struktur eller analoger som pertinib eller historie med svær allergisk reaktion på Pemetrexed, cisplatin, carboplatin (NCI CTCAE V5.0 ≥ grad 3).
14. har modtaget enhver levende svækket vaccination inden for 30 dage før den første undersøgelsesdosis.
15. Kendte psykiatriske eller stofmisbrugsforstyrrelser, der kan påvirke overholdelse af undersøgelsen.
16. the presence of other conditions that, in the investigator's assessment, make participation in the study inappropriate, such as participation in a study that, in the investigator's opinion, is not in the subject's best interest, or that may increase the risk of toxicity, or that may interfere with absorption, distribution, metabolism, or excretion of the study medication, or that may impair the assessment of study results, or that the subject is not able to comply with the study protokoller og undersøgelsesbegrænsninger.