Um estudo de agentes duplos de Vebreltinib e Platinum, contendo platina, em indivíduos com amplificação MET. (KUNPENG-3)

Critérios de inclusão:

1. indivíduos masculinos ou femininos ≥ 18 anos de idade no momento da assinatura da ICF.
2. Diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de NSCLC de células não quadrical (estágio IIIB e IIIC) ou metastático (estágio IV) (estágio) (consulte o Comitê Conjunto Americano de Câncer do Câncer [AJCC], a 8ª edição para critérios de estadiamento de câncer de pulmão).
3. Part 1 (introductory stage) MET amplification is defined as the presence of MET amplification confirmed by second-generation sequencing (NGS) or fluorescence in situ hybridization (FISH) with a mean MET GCN ≥ 4 cells/cell or MET/CEP7 ≥ 2, and subjects are required to provide sufficient tumor tissue (archived or fresh samples) for retrospective analysis in the central laboratory (see Laboratory Manual) to support the Desenvolvimento de reagentes de diagnóstico concomitantes necessários para o marketing do Vebreltinib. Part 2 (Randomized Control Phase) MET amplification is defined as subjects' tumor tissue (archived or fresh samples) with an average MET GCN ≥ 4 cells/cell or MET/CEP7 ≥ 2 as confirmed by fluorescence in situ hybridization (FISH) in the central laboratory, and subjects will be required to provide sufficient tumor tissue (archived or fresh samples) for retrospective assay analysis by a central laboratory (see Laboratory Manual). Manual de laboratório) para apoiar o desenvolvimento de reagentes de diagnóstico concomitantes necessários para o marketing do Vebreltinib.
4. Evidência documentada de amostras de tecido tumoral negativo para outros genes do motorista, incluindo: Receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR), rearranjo de alca, rearranjo ALK negativo, rearranjo ROS1 negativo, mutação KRAS negativa, negativa de mutação de METB2 (Mutation-2 negativa de manusebb2 (Mutation-2) negativo (mutação-2) negativo de manusenção (semuação-2) negativa de manuseção eimação de manusenção e ero.
5. Nenhuma terapia sistêmica anterior para NSCLC não quadrático não quadrático ou metastático. NOTA: Os indivíduos podem receber terapia neoadjuvante/adjuvante, desde que a terapia relevante tenha sido concluída por pelo menos 6 meses antes do diagnóstico da doença de tumor localmente progressivo ou metastático.
6. Pelo menos uma lesão alvo mensurável, conforme definido pela resposta a critérios para avaliação da eficácia em tumores sólidos (RECIST) V1.1 Critérios (consulte o Capítulo 10.4).
7. ECOG PS ≤ 1.
8. Sobrevivência esperada ≥ 12 semanas, conforme determinado pelo investigador.

9. Boa função de órgão, conforme determinado pela avaliação médica (dentro de 7 dias antes da primeira dose de estudo), incluindo:

   • Bom status hematológico, definido como contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L, hemoglobina ≥ 90 g/L, plaquetas ≥ 100 x 10^9/L. Não há transfusões de plaquetas dentro de 3 dias antes do teste, sem transfusões de glóbulos vermelhos dentro de 14 dias anteriores ao teste e sem terapia do fator de crescimento hematopoiético dentro de 7 dias antes do teste (polietileno glicolado por granulócitos de granulócitos que testem o teste de 14 dias anteriores ao fator de colônia.
   • Boa função hepática, definida como TBIL sérica ≤ 1,5 x ULN (TBIL ≤ 3 x ULN e bilirrubina direta [dbil] ≤ 1,5 x Uln em indivíduos conhecidos por ter síndrome de Gilbert), sérum alt/ast ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN para indivíduos com fós -manifestantes.
   • Boa função renal, definida como: creatinina <1,5 x ULN ou depuração creatinina> 50 ml/min (calculado pela fórmula Cockcroft-Gault).
   • Boa função de coagulação, definida como (inclusive ao receber anticoagulação): tempo de protrombina (PT) <1,5 x ULN e tempo de tromboplastina parcial ativado (APTT) <1,5 x ULN Se os sujeitos estiverem recebendo terapia anticoagulante anterior, eles devem ter recebido uma dose de dados de uma dose de anticoagulante pelo menos 1 mês anterior, com menos de 1 mês de terapia, com menos de 1 mês de terapia.

10. As mulheres devem estar usando contracepção adequada e não amamentando durante a participação do estudo e por 90 dias após a conclusão do tratamento do estudo; Os indivíduos do potencial de gravidez devem ter um teste de gravidez de gonadotrofina coriônica beta-humana (Beta-HCG) realizado dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento e ser negativo; e os sujeitos do potencial sem fércia devem atender a um dos seguintes critérios na triagem:

    • Atingiu o status pós -menopausa, consulte as diretrizes do câncer de mama NCCN (2024 v3.0) para obter uma definição detalhada de menopausa.
    • Foram submetidos e documentaram esterilização irreversível, como histerectomia, salpingoooforectomia bilateral ou salpingo-ooforectomia bilateral (não ligação tubária).
11. Os indivíduos masculinos do potencial de gravidez devem usar contracepção adequada (por exemplo, métodos de contracepção de barreira) durante a participação do estudo e por 90 dias após a conclusão do tratamento do estudo. Os indivíduos do sexo masculino também devem abster -se da doação de espermatozóides durante a participação do estudo e por 90 dias após a última dose de tratamento de estudo.
12. Ser capaz de fornecer uma ICF assinada que esteja em conformidade com os requisitos e restrições descritas na ICF e este protocolo de estudo.

Critérios de exclusão:

1. participou de outro ensaio clínico terapêutico dentro de 28 dias antes da primeira dose de estudo.
2. passaram por uma grande cirurgia dentro de 28 dias antes da primeira dose de estudo ou antecipar a necessidade de cirurgia importante durante o período do estudo. Procedimentos de diagnóstico, como biópsia toracoscópica e mediastinoscopia, podem ser inscritos 7 dias após o procedimento. Nenhum período de espera é necessário após a porta de infusão implantável e a colocação do cateter.
3. Campo pulmonar ou radioterapia cerebral inteira dentro de 28 dias antes da primeira dose de estudo ou radioterapia localizada paliativa dentro de 14 dias antes da primeira dose de estudo.
4. receberam uma medicina chinesa proprietária com uma indicação antitumoral dentro de 1 semana antes da primeira dose de estudo. Recebeu terapia medicamentosa antitumoral local (por exemplo, perfusão torácica ou abdominal, etc.) dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas, o que for menor, antes da primeira dose de estudo.
5. Um histórico de outra malignidade primária diagnosticada ou exigindo tratamento nos últimos 3 anos (com exceção do carcinoma basocelular localizado da pele ou carcinoma de células escamosas da pele, que foi tratado adequadamente, ou qualquer outro carcinoma in situ atualmente em remissão completa)
6. A toxicidade da terapia anterior que não retornou aos níveis ≤ Grau 1 ou da linha de base (conforme avaliado pelo NCI-CTCAE v5.0), exceto por alopecia, pigmentação da pele e qualquer outra toxicidade avaliada pelo investigador como estável e não afeta a segurança da participação neste estudo

7. presença de metástases clinicamente sintomáticas do SNC. Note: Subjects with symptomatic CNS metastases may be enrolled in the study after they have been treated and their symptoms are controlled, have no lesion progression for at least 2 weeks during the Screening Period as confirmed by clinical and imaging studies, and have not had an increase in their steroid dose (<10 mg/day of prednisolone or its equivalent) for the management of CNS symptoms in the 4 weeks prior to the first study dose.

   Aqueles com meningite carcinomatosa combinada ou compressão de propagação meníngea ou medula espinhal não eram elegíveis para a inscrição, independentemente de terem sintomas clínicos.

8. Indivíduos com efusões clínicas de terceiro espaço mal controlados, incluindo, entre outros, efusões pleurais, efusões abdominais ou efusões pericárdicas, que, no julgamento do investigador, não são adequadas para a inscrição.

9. Presença de doenças cardiovasculares ou cerebrovascular graves, incluindo, entre outros,:

   • Intervalo QT médio (QTCF) corrigido pela fórmula de Fridericia a partir de três exames de ECG em repouso> 470 ms.
   • Insuficiência cardíaca sintomática com uma classificação da função cardíaca da New York Heart Association (NYHA) de II ou superior (consulte o Capítulo 10.6).
   • Avaliação ecocardiográfica (eco) mostrando uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo da linha de base (FEVE) abaixo do limite inferior do normal institucional (LLN) ou <50%.
   • Qualquer anormalidade rítmica, de condução ou morfológica clinicamente significativa, como demonstrado pelos resultados do ECG em repouso, como bloco de ramificação esquerdo completo, bloco cardíaco de terceiro grau e arritmias ventriculares que requerem terapia medicamentosa antiarrítmica.
   • Presença de qualquer fator que aumente o risco de prolongamento do QTC ou o risco de arritmia, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longa congênita, histórico familiar de síndrome do QT longa ou uso de qualquer medicamento comórbido conhecido por prolongar o intervalo QT dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
   • Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da administração do primeiro estudo: infarto do miocárdio, angina grave/instável, enxerto de desvio da artéria coronariana, insuficiência cardíaca congestiva, cardiomiopatia, embolia pulmonar, acidente cerebrovascular ou ataque isquêmico transitório.

10. A presença de doenças sistêmicas graves ou não controladas, conforme julgado pelo investigador, incluindo, entre outros,:

    • A hipertensão não controlada, definida como pressão arterial sistólica ≥160 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg, apesar dos indivíduos com tratamento farmacológico com histórico de hipertensão poderão se inscrever se o controle da pressão arterial for estável na terapia anti -hipertensiva e dentro das vias acima.
    • Doença pulmonar intersticial instável ou clinicamente significativa ou pneumonia intersticial, ou alto risco de doença pulmonar intersticial ou pneumonia intersticial (por exemplo, interferindo nas atividades da vida diária ou exigindo intervenção terapêutica).
    • Instável ou descompensou outras doenças sistêmicas, trombose venosa profunda, sangramento ativo, etc.

11. presença de co-infecções não controladas, incluindo, entre outros,:

    - Infecção ativa do vírus da hepatite B (HBV) ou do vírus da hepatite C (HCV). Se o antígeno da superfície da hepatite B (HBSAG) positivo, o teste de DNA do HBV deve ser realizado. Se o valor do teste de DNA do HBV for ≤500 UI/ml (ou 2000 cópias/ml), o sujeito será elegível para participar do estudo.

    Se o anticorpo HCV positivo, o teste de RNA do HCV deve ser realizado. Se o RNA do HCV for negativo, o sujeito será elegível para participar do estudo.

    • Infecção conhecida do vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou história conhecida da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
    • Infecção positiva da sífilis.
    • Infecção ativa da tuberculose.
    • Outra infecção ativa que requer terapia sistêmica dentro de 14 dias antes da primeira dose de estudo.
12. Presença de disfagia, ou doença gastrointestinal ativa, ou grande cirurgia gastrointestinal que pode interferir na administração ou absorção do vebreltinibe (por exemplo, náusea/vômito refratário/diarréia, lesões ulcerativas, síndrome de malabsorção, etc.).
13. Hipersensibilidade ao pertinibe ou seus excipientes, ou histórico de reação alérgica a medicamentos com estrutura química ou biológica semelhante ou análogos ao pertinibe, ou histórico de reação alérgica grave à pemetrexed, cisplatina, carboplatina (NCI CTCAE V5.0 ≥ 3).
14. receberam qualquer vacinação viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose de estudo.
15. distúrbios psiquiátricos ou de abuso de substâncias conhecidos que podem afetar a conformidade do estudo.
16. the presence of other conditions that, in the investigator's assessment, make participation in the study inappropriate, such as participation in a study that, in the investigator's opinion, is not in the subject's best interest, or that may increase the risk of toxicity, or that may interfere with absorption, distribution, metabolism, or excretion of the study medication, or that may impair the assessment of study results, or that the subject is not able to comply with the study Protocolos e limitações de estudo.