Un estudio de vegeltinib y agentes dobles que contienen platino en sujetos con amplificación MET. (KUNPENG-3)

Criterios de inclusión:

1. Sujetos masculinos o femeninos ≥ 18 años de edad al momento de firmar ICF.
2. Diagnóstico confirmado histológicamente o citológicamente de NSCLC de células no radicales, avanzadas localmente avanzadas (Etapa IIIB y IIIC) o metastásicas (Etapa IV) de células no cuadráticas (consulte el Comité Americano de Cáncer de Cáncer de Cáncer [AJCC], octava edición para criterios de estadificación de estadificación de cáncer de pulmón).
3. La Parte 1 (Etapa introductoria) de la amplificación MET se define como la presencia de amplificación MET confirmada por la secuenciación de segunda generación (NGS) o la hibridación in situ de fluorescencia (pez) con una media GCN ≥ 4 células/células o MET/MEP7 ≥ 2, y los sujetos están obligados a proporcionar suficiente tumor tumor (arqueado o frescos) para el análisis retrespectivo en el análisis retrespectivo en el anal de reactivos de diagnóstico concomitantes necesarios para la comercialización de veBreltinib. Parte 2 (Fase de control aleatorizada) La amplificación MET se define como el tejido tumoral de los sujetos (muestras archivadas o frescas) con un GCN Met ≥ 4 células/células o Met/Cep7 ≥ 2 promedio. Manual). Manual de laboratorio) para apoyar el desarrollo de reactivos de diagnóstico concomitantes requeridos para la comercialización de veBreltinib.
4. Evidencia documentada de muestras negativas de tejido tumoral para otros genes impulsores, que incluyen: receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) de tipo salvaje, reordenamiento de ALK negativo, reordenación de ROS1 negativa negativa, mutación KRAS negativa, reordenación negativa negativa de NTRK negativa, mutación negativa negativa, negativa negativa de la fusión de retón 14.
5. No hay terapia sistémica previa para NSCLC no cuadrado localmente avanzado o metastásico. Nota: Los sujetos pueden recibir terapia neoadyuvante/adyuvante siempre que la terapia relevante se haya completado durante al menos 6 meses antes del diagnóstico de la enfermedad del tumor localmente progresivo o metastásico.
6. Al menos una lesión objetivo medible definida por la respuesta a los criterios para la evaluación de la eficacia en los criterios v1.1 de tumores sólidos (recist) (ver Capítulo 10.4).
7. ECOG PS ≤ 1.
8. supervivencia esperada ≥ 12 semanas según lo determine el investigador.

9. buena función órgana determinada por la evaluación médica (dentro de los 7 días previos a la dosis del primer estudio), incluyendo:

   • Buen estado hematológico, definido como el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.5 x 10^9/L, hemoglobina ≥ 90 g/L, plaquetas ≥ 100 x 10^9/L. No hay transfusiones de plaquetas dentro de los 3 días previos a la prueba, no hay transfusiones de glóbulos rojos dentro de los 14 días previos a la prueba, y no hay terapia del factor de crecimiento hematopoyético dentro de los 7 días previos a la prueba (factor de estimulación de colonias de polietileno glucolocitos [G-CSF] o eritropoietina [EPO] dentro de los 14 días antes de las pruebas).
   • Buena función hepática, definida como TBIL sérica ≤ 1.5 x Uln (TBIL ≤ 3 x Uln y bilirrubina directa [DBIL] ≤ 1.5 x Uln en sujetos que se sabe que tienen síndrome de Gilbert), alt/AST ≤ 2.5 x Uln (≤ 5.0 x uln para sujetos con metástasis confirmadas).
   • Buena función renal, definida como: creatinina <1.5 x Uln o espacio libre de creatinina> 50 ml/min (calculado por la fórmula Cockcroft-Gault).
   • Buena función de coagulación, definida como (incluso al recibir anticoagulación): tiempo de protrombina (PT) <1.5 x Uln y tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) <1.5 x ULN Si los sujetos están recibiendo terapia anticoagulante, deben haber recibido una dosis estabilizada de anticoagulantes durante al menos 1 mes.

10. Las femeninas deben estar utilizando anticoncepción adecuada y no amamantar durante la participación del estudio y durante 90 días después de completar el tratamiento del estudio; Los sujetos femeninos de potencial de maternidad deben haber tenido una prueba de embarazo beta-gonadotropina betahumana sérica (beta-HCG) realizada dentro de los 7 días previos a la primera dosis de la droga y ser negativa; y las femeninas de ningún potencial de maternidad deben cumplir con uno de los siguientes criterios en la detección:

    • Alcanzado el estado posmenopáusico, consulte las pautas de cáncer de mama NCCN (2024 v3.0) para obtener una definición detallada de menopausia.
    • Han experimentado y documentado esterilización irreversible, como histerectomía, salpingooforectomía bilateral o salpingo-ooforectomía bilateral (no ligadura tubárica).
11. Los sujetos masculinos de potencial de maternidad deben usar anticoncepción adecuada (por ejemplo, métodos de anticoncepción de barrera) durante la participación del estudio y durante 90 días después de completar el tratamiento del estudio. Los sujetos masculinos también deben abstenerse de la donación de espermatozoides durante la participación del estudio y durante 90 días después de la última dosis de tratamiento del estudio.
12. Ser capaz de proporcionar un ICF firmado que cumpla con los requisitos y restricciones descritas en el ICF y este protocolo de estudio.

Criterios de exclusión:

1. ha participado en otro ensayo clínico terapéutico dentro de los 28 días previos a la primera dosis del estudio.
2. se han sometido a una cirugía mayor dentro de los 28 días previos a la primera dosis del estudio o anticipan la necesidad de una cirugía mayor durante el período de estudio. Los procedimientos de diagnóstico, como la biopsia toracoscópica y la mediastinoscopia, pueden inscribirse 7 días después del procedimiento. No se requiere un período de espera después del puerto de infusión implantable y la colocación del catéter.
3. Radioterapia de campo pulmonar o cerebro completo dentro de los 28 días previos a la dosis del primer estudio o la radioterapia localizada paliativa dentro de los 14 días previos a la dosis del primer estudio.
4. han recibido una medicina china patentada con una indicación antitumoral dentro de la 1 semana anterior a la primera dosis del estudio. Ha recibido terapia farmacéutica antitumoral local (por ejemplo, perfusión torácica o abdominal, etc.) dentro de 14 días o 5 vidas medias, lo que sea más corto, antes de la primera dosis del estudio.
5. Un historial de otra neoplasia maligna primaria diagnosticada o que requiere tratamiento en los últimos 3 años (con la excepción del carcinoma de células basales localizadas de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel, que ha sido tratado adecuadamente, o cualquier otro carcinoma in situ actualmente en remisión completa)
6. Toxicidad de la terapia previa que no ha vuelto a ≤ grado 1 o nivel basal (según lo evaluado por NCI-CTCAE v5.0), a excepción de la alopecia, la pigmentación de la piel y cualquier otra toxicidad que el investigador evalúe como estable y no afecte la seguridad de la participación en este estudio en este estudio

7. presencia de metástasis clínicamente sintomáticas del SNC. Nota: Los sujetos con metástasis sintomáticas del SNC pueden inscribirse en el estudio después de haber sido tratados y sus síntomas se controlan, no tienen progresión de la lesión durante al menos 2 semanas durante el período de detección, según lo confirmado por los estudios clínicos y de imágenes, y no han tenido un aumento en su dosis de esteroides (<10 mg/día de prednisolona o su equivalente) para el manejo de los síntomas de CNS en las 4 semanas de estudio.

   Aquellos con meningitis carcinomatosa combinada o propagación meníngea o compresión de la médula espinal no eran elegibles para la inscripción, independientemente de si tenían síntomas clínicos.

8. Los sujetos con efusiones clínicas del tercer espacio mal controlados, que incluyen, entre otros, derrames pleurales, efusiones abdominales o efusiones pericárdicas, quienes, a juicio del investigador, no son adecuados para la inscripción.

9. Presencia de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular grave, incluida, entre otros, que se limitan a:

   • Intervalo QT medio (QTCF) corregido por la fórmula Fridericia de tres exámenes ECG en REST> 470 ms.
   • Insuficiencia cardíaca sintomática con una clasificación de función cardíaca de la Asociación Corazón de Nueva York (NYHA) de II o superior (ver Capítulo 10.6).
   • Evaluación ecocardiográfica (ECHO) que muestra una fracción de eyección ventricular izquierda (VEF) por debajo del límite inferior de la normalidad institucional (LLN) o <50%.
   • Cualquier anormalidad rítmica, conductiva o morfológica clínicamente significativa como lo demuestra los resultados de ECG en reposo, como el bloqueo de rama del paquete izquierdo completo, el bloqueo cardíaco de tercer grado y las arritmias ventriculares que requieren terapia antiarrítmica de medicamentos.
   • Presencia de cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación de QTC o el riesgo de arritmia, como insuficiencia cardíaca, hipocalemia, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o el uso de cualquier medicamento comórbido que se sabe que prolonga el intervalo QT dentro de los 14 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
   • Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la administración del primer estudio: infarto de miocardio, angina severa/inestable, injerto de derivación de la arteria coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, miocardiopatía, embolia pulmonar, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio.

10. La presencia de una enfermedad sistémica grave o no controlada, según lo juzgado por el investigador, que incluye, entre otros,:

    • La hipertensión no controlada, definida como una presión arterial sistólica ≥160 mmHg o presión arterial diastólica ≥100 mmHg a pesar de los sujetos de tratamiento farmacológico con antecedentes de hipertensión se inscribirán si su control de la presión arterial es estable en la terapia antihipertensiva y dentro de los rangos anteriores.
    • Enfermedad pulmonar intersticial inestable o clínicamente significativa o neumonía intersticial, o alto riesgo de enfermedad pulmonar intersticial o neumonía intersticial (por ejemplo, interfiriendo con actividades de vida diaria o que requieren intervención terapéutica).
    • Otra enfermedad sistémica inestable o descompensada, trombosis venosa profunda, sangrado activo, etc.

11. Presencia de coinfecciones no controladas, que incluyen, entre otros::

    - Virus activo de hepatitis B (VHB) o infección por virus de hepatitis C (VHC). Si el antígeno superficial de la hepatitis B (HBSAG) positivo, se deben realizar pruebas de ADN del VHB. Si el valor de prueba de ADN de HBV es ≤500 UI/ml (o 2000 copias/ml), el sujeto es elegible para participar en el estudio.

    Si el anticuerpo VHC positivo, se deben realizar pruebas de ARN del VHC. Si el ARN del VHC es negativo, el sujeto es elegible para participar en el estudio.

    • Infección conocida del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o antecedentes conocidos de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
    • Infección positiva de sífilis.
    • Infección activa de tuberculosis.
    • Otra infección activa que requiere terapia sistémica dentro de los 14 días previos a la primera dosis del estudio.
12. Presencia de disfagia, o enfermedad gastrointestinal activa, o una cirugía gastrointestinal mayor que puede interferir con la administración o absorción de vebreltinib (por ejemplo, náuseas refractarias/vómitos/diarrea, lesiones ulcerosas, síndrome de malabsorción, etc.).
13. hipersensibilidad a pertinib o sus excipientes, o antecedentes de reacción alérgica a fármacos con estructura química o biológica similar o análogos a pertinib, o historia de reacción alérgica severa al pemetrexed, cisplatino, carboplatino (NCI CTCAE V5.0 ≥ Grado 3).
14. he recibido cualquier vacunación viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis del estudio.
15. Trastornos de abuso psiquiátrico o de sustancias conocidos que pueden afectar el cumplimiento del estudio.
16. the presence of other conditions that, in the investigator's assessment, make participation in the study inappropriate, such as participation in a study that, in the investigator's opinion, is not in the subject's best interest, or that may increase the risk of toxicity, or that may interfere with absorption, distribution, metabolism, or excretion of the study medication, or that may impair the assessment of study results, or that the subject is not able to comply with the Protocolos de estudio y limitaciones de estudio.