Исследование верултиниба и платиновых двойных агентов у субъектов с амплификацией MET. (KUNPENG-3)

Критерии включения:

1. Мужские или женские субъекты ≥ 18 лет во время подписания ICF.
2. Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз нерадикального, локально продвинутого (стадия IIIB и IIIC) или метастатического (стадия IV) неквамузных клеток NSCLC (см. Американский комитет совместного комитета [AJCC], стадии рака легких, 8-е издание для критериев постановки рака легких).
3. Part 1 (introductory stage) MET amplification is defined as the presence of MET amplification confirmed by second-generation sequencing (NGS) or fluorescence in situ hybridization (FISH) with a mean MET GCN ≥ 4 cells/cell or MET/CEP7 ≥ 2, and subjects are required to provide sufficient tumor tissue (archived or fresh samples) for retrospective analysis in the central laboratory (see Laboratory Manual) to support the development of Сопутствующие диагностические реагенты, необходимые для маркетинга Vebreltinib. Часть 2 (рандомизированная контрольная фаза) МЕТАЙНАЯ АМПЛИЦИЯ Определяется как опухолевая ткань субъектов (архивированные или свежие образцы) со средним MET GCN ≥ 4 клеток/клеток или MET/CEP7 ≥ 2, что подтверждено флуоресцентной гибридизацией in situ (FISH) в центральной лаборатории, и субъекты потребуются для обеспечения достаточного анализа (Arrabied или Fresh Samplosing Assalate) для ретроспективного анализа (Arravied или Fresh Samplose Assalate) для ретроспективного анализа. Лабораторное руководство) для поддержки разработки сопутствующих диагностических реагентов, необходимых для маркетинга Vebreltinib.
4. Задокументированные доказательства отрицательных образцов опухолевой ткани для других генов драйверов, в том числе: отрицательный рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), перестройка ALK, негативная перегруппировка ROS1, негативная мутация NTRK, отрицательная мутация MRAF2) мутация ER-2) мутация ER-2) отрицательный мутационный мутационный мутационный мутационный мутационный мутационный мутационный мутационный мутационный мутация (HER-2) (отрицательный (HER-2) (HER-2).
5. Нет предварительной системной терапии для локально продвинутой или метастатической невавмовой NSCLC. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъектам разрешено получать неоадъювантную/адъютанную терапию, пока соответствующая терапия была завершена в течение по крайней мере 6 месяцев до диагностики заболевания местной или метастатической опухоли.
6. По крайней мере, одно измеримое поражение цели, как определено ответом на критерии для оценки эффективности в солидных опухолях (RECIST) V1.1 Критерии (см. Главу 10.4).
7. Ecog PS ≤ 1.
8. Ожидаемая выживаемость ≥ 12 недель, как определено исследователем.

9. Хорошая функция органа, как определено медицинской оценкой (в течение 7 дней до дозы первого исследования), включая:

   • Хороший гематологический статус, определяемый как абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/л, гемоглобин ≥ 90 г/л, тромбоциты ≥ 100 x 10^9/л. Нет переливания тромбоцитов в течение 3 дней до теста, нет переливания эритроцитов в течение 14 дней до теста, и отсутствие терапии гематопоэтическим фактором роста в течение 7 дней до теста (полиэтиленгликолированный гранулоцитарный фактор-стимулирующий фактор [G-CSF] или эритропоэтин [EPO] в течение 14 дней до тестирования).
   • Хорошая печеночная функция, определяемая как сывороточная tbil ≤ 1,5 x uln (tbil ≤ 3 x uln и прямой билирубин [dbil] ≤ 1,5 x uln у субъектов, которые, как известно, имеют Гилберт), сывороточный Alt/ast ≤ 2,5 x uln (≤ 5,0 x uln для субъектов с подтвержденными метастазами печени).
   • Хорошая почечная функция, определяемая как: креатинин <1,5 x Uln или Creatinine Clearance> 50 мл/мин (рассчитывается формулой Cockcroft-Gault).
   • Хорошая функция коагуляции, определяемая как (в том числе при получении антикоагуляции): время протромбина (PT) <1,5 x ULN и активированное частичное время тромбопластина (APTT) <1,5 x ULN, если субъекты получают антикоагулянтную терапию, они должны были получать стабилизированную дозу антикогалера, по крайней мере, 1 месяц до первого исследования.

10. Женские субъекты должны использовать адекватную контрацепцию, а не грудное вскармливание во время участия в исследовании и в течение 90 дней после завершения учебного лечения; Женские субъекты детородного потенциала, должно быть, проходили тест на беременность в сыворотке бета-человеческого гонадотропина (бета-ХКГ), проведенный в течение 7 дней до первой дозы препарата, и быть отрицательными; и женские субъекты отсутствия детородного потенциала должны соответствовать одному из следующих критериев на скрининге:

    • Достигнут статус в постменопаузе, см. Руководство по раку молочной железы NCCN (2024 v3.0) для подробного определения менопаузы.
    • Подверглись и задокументировали необратимую стерилизацию, такую ​​как гистерэктомия, двусторонняя сальпингоофоректомия или двусторонняя сальпингоофоректомия (не перевязывание труб).
11. Мужские субъекты детородного потенциала должны использовать адекватную контрацепцию (например, барьерные методы контрацепции) во время участия в исследовании и в течение 90 дней после завершения учебного лечения. Мужские субъекты также должны воздерживаться от донорства сперматозоидов во время участия в исследовании и в течение 90 дней после последней дозы учебного лечения.
12. иметь возможность предоставить подписанный ICF, который соответствует требованиям и ограничениям, изложенным в ICF и этого протокола исследования.

Критерии исключения:

1. участвовал в другом терапевтическом клиническом испытании в течение 28 дней до первой дозы исследования.
2. перенесли серьезную хирургию в течение 28 дней до первой дозы исследования или предвидеть необходимость серьезной операции в течение периода исследования. Диагностические процедуры, такие как торакоскопическая биопсия и медиастиноскопия, могут быть включены через 7 дней после процедуры. Не требуется период ожидания после имплантируемого инфузионного порта и размещения катетера.
3. Поле легкого или лучевая терапия всего мозга в течение 28 дней до дозы первого исследования или паллиативной локализованной лучевой терапии в течение 14 дней до дозы первого исследования.
4. получили запатентованную китайскую медицину с противоопухолевой индикацией в течение 1 недели до первой дозы исследования. Получил местную противоопухолевую терапию лекарств (например, торакальная перфузия или брюшная полость и т. Д.) В течение 14 дней или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что меньше, до дозы первого исследования.
5. В анамнезе другого первичного злокачественного новообразования, диагностированного или требующего лечения в течение последних 3 лет (за исключением локализованной базально -клеточной карциномы кожи или плоскоклеточного рака кожи, которая была адекватно лечена, или любая другая карцинома in situ в настоящее время находится в полной ремиссии))
6. Токсичность от предшествующей терапии, которая не вернулась к ≤ классу 1 или базовым уровням (как оценивается NCI-CTCAE V5.0), за исключением алопеции, пигментации кожи и любой другой токсичности, которая оценивается исследователем, чтобы быть стабильной и не влияет на безопасность участия в этом исследовании.

7. Наличие клинически симптоматических метастазов ЦНС. Примечание. Субъекты с симптомами метастазов ЦНС могут быть включены в исследование после того, как они получали лечение, и их симптомы контролируются, не имеют прогрессирования поражения в течение по меньшей мере 2 недели в течение периода скрининга, подтвержденных клиническими и визуализационными исследованиями и не имели увеличения их стероидной дозы (<10 мг/день предсвиванного или его эквивалента) для лечения в течение первых недель.

   Те, с комбинированным карциноматозным менингитом или менингиальным распространением или сжатием спинного мозга, не имели права на зачисление, независимо от того, были ли у них клинические симптомы.

8. Субъекты с плохо контролируемыми клиническими выпочками третьего пространства, включая, помимо прочего, выпоты плеврала, выпоты в животе или выпоты перикарда, которые, по суждению следователя, не подходят для зачисления.

9. наличие тяжелых сердечно -сосудистых или цереброваскулярных заболеваний, включая, помимо прочего:

   • Средний интервал QT (QTCF), скорректированный с помощью формулы Fridericia из трех экзаменов ЭКГ в состоянии покоя> 470 мс.
   • Симптоматическая сердечная недостаточность с классификацией сердечной функции нью -йоркской ассоциации (NYHA) II или выше (см. Главу 10.6).
   • Эхокардиографическая (ECHO) оценка, показывающая базовую фракцию выброса левого желудочка (LVEF) ниже нижнего предела институционального нормального (LLN) или <50%.
   • Любая клинически значимая ритмика, проводимость или морфологическая аномалия, как продемонстрировано в результате левых эко, таких как полный блок левого пучка, блок сердца третьей степени и желудочковые аритмии, требующие терапии антиаритмическими лекарственными средствами.
   • Наличие любого фактора, который увеличивает риск продления QTC или риск аритмии, такой как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром длинного QT, семейный анамнез синдрома длинного QT или использование любого сопутствующего лекарства, известного для продления интервала QT в течение 14 дней до первой дозы изучаемого лечения.
   • Любое из следующего в течение 6 месяцев до введения первого исследования: инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, обходная трансплантация коронарной артерии, застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия, легочная эмболия, цереброваскулярная авария или преходящая ишемическая атака.

10. Наличие серьезных или неконтролируемых системных заболеваний, оцениваемое исследователем, включая, помимо прочего:

    • Неконтролируемая гипертония, определенная как систолическое артериальное давление ≥160 мм рт. Ст. Или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.
    • Текущая нестабильная или клинически значимая интерстициальная болезнь легких или интерстициальную пневмонию или высокий риск промежуточных заболеваний легких или интерстициальной пневмонии (например, вмешательство в активность повседневной жизни или требует терапевтического вмешательства).
    • Нестабильный или декомпенсированный другие системные заболевания, тромбоз глубоких вен, активное кровотечение и т. Д.

11. Наличие неконтролируемых коинфекций, включая, помимо прочего:

    - Активная инфекция вируса вируса гепатита В (HBV) или вируса гепатита С (HCV). Если должен быть проведен поверхностный антиген (HBSAG) гепатит В (HBSAG), необходимо провести тестирование ДНК HBV. Если значение теста ДНК HBV составляет ≤500 МЕ/мл (или 2000 копий/мл), субъект имеет право участвовать в исследовании.

    Если антитело на HCV, необходимо провести тестирование РНК HCV. Если РНК HCV является отрицательной, субъект имеет право участвовать в исследовании.

    • Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или известная история синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД).
    • Сифилис положительная инфекция.
    • Активная инфекция туберкулеза.
    • Другая активная инфекция, требующая системной терапии в течение 14 дней до первой дозы исследования.
12. Наличие дисфагии, или активного желудочно -кишечного заболевания, или основной желудочно -кишечной хирургии, которые могут мешать введению или всасыванию велерельттиниба (например, рефрактерная тошнота/рвота/диарея, язвенные поражения, синдром малабсорбции и т. Д.).
13. Гиперчувствительность к параметрам или его наполнениям, или история аллергической реакции на лекарства с аналогичной химической или биологической структурой или аналогов на Pertinib, или история тяжелой аллергической реакции на пеметрекс, цисплатин, карбоплатин (NCI CTCAE V5.0 ≥ степени 3).
14. Получили любую живую аттенуированную вакцинацию в течение 30 дней до первой дозы исследования.
15. Известные психиатрические расстройства или злоупотребления психоактивными веществами, которые могут повлиять на соответствие исследования.
16. Присутствие других условий, которые в оценке исследователя не соответствуют тому, чтобы участвовать в исследовании не соответствует наилучшим интересам субъекта или может увеличить риск токсичности или что может мешать абсорбции, распределению, метаболизму, или в изучении, не подлежат изучению, не вызывает изучения, в том числе и в изучении, что может быть введено в исследование, не вызывает изучения, в том числе и в изучении, что может быть введено в исследование, не вызывает изучения. Использование. Протоколы и ограничения исследования.