CTDNA-MRD Escalade guidée de l'ivonescimab et du docétaxel dans le CBNPC avancé avec des réponses à long terme à l'immunothérapie de première ligne (CR1Stal-adaptive)

Critères d'inclusion:

1. Signe un consentement éclairé écrit avant toute procédure liée à l'étude, être disposé et capable de terminer les visites, le régime de traitement et les tests de laboratoire spécifiés dans le calendrier et respecter d'autres exigences de l'étude;
2. Âgé ≥ 18 et ≤ 75 ans;
3. ECOG PS Score 0-1;
4. Temps de survie attendu ≥ 12 semaines;
5. Les patients atteints de cancer du poumon de stade IIIB-IIIC et IV non à petites cellules confirmé par histologie ou cytologie qui ne peuvent pas être traités localement (stadification du cancer du poumon TNM de la 9e édition de l'Association internationale pour l'étude du cancer du poumon et de l'American Joint Committee on Cancer Classification);
6. Il ne doit pas y avoir de mutation sensible au gène EGFR, de fusion de gènes ALK ou de fusion de gènes ROS1 dans le carcinome non squamou
7. Immunothérapie combinée avec une chimiothérapie au doublet contenant du platine comme schéma de traitement standard de première ligne;
8. Non-PD avec PFS lors de l'inscription au dépistage est de 11 à 15 mois;
9. Selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST version 1.1), il est recommandé d'avoir au moins une lésion mesurable, mais les patients sans lésions mesurables peuvent toujours être inclus dans le groupe (récidive tumorale primaire ou lésions métastatiques de nouvelles personnes sont considérées comme une PD).

Les participants présentant des métastases cérébrales qui sont asymptomatiques ou dont les symptômes sont stables après un traitement local sont autorisés à s'inscrire, tant que les participants remplissent les conditions suivantes:

1. Il y a des lésions mesurables en dehors du système nerveux central
2. Pas de symptômes du système nerveux central ou pas d'aggravation des symptômes pendant au moins 2 semaines
3. Aucun besoin de traitement des glucocorticoïdes, ou le traitement des glucocorticoïdes a été interrompu dans les 7 jours avant la première dose, ou le dosage des glucocorticoïdes était stable et réduit à moins de 10 mg / jour de prednisone (ou dose équivalente) dans les 7 jours avant la première dose.

10. Rencontrez les indicateurs de laboratoire suivants (dans les 14 jours avant le premier traitement):

1. Test sanguin de routine: nombre absolu des neutrophiles ≥1,5 × 109 / L; Nombre de plaquettes ≥ 100 × 109 / L; Teneur en hémoglobine ≥9,0 g / dL (pas de transfusion sanguine ou administration dépendante de l'érythropoïétine dans les 7 jours).
2. Fonction hépatique: bilirubine totale (TBIL) ≤1,5 ​​× limite supérieure de la normale (ULN); Pour les patients atteints de métastases hépatiques ou le syndrome de Gilbert confirmé / suspecté, TBIL ≤3 × ULN; En l'absence de métastases hépatiques, l'alanine aminotransférase (ALT) et l'aspartate aminotransférase (AST) ≤2,5 × ULN. Pour les patients atteints de métastases hépatiques, ALT ou AST ≤5 × ULN.
3. Fonction rénale: créatinine sérique (CR) ≤ 1,5 fois ULN ou Claitement CR ≥ 50 ml / min (formule Cockcroft-Gault), et les résultats des tests de routine urinaires montrent la protéine urinaire (UPR) <2+ ou la quantification des protéines urinaires d'urine 24 heures <1g.
4. Fonction de coagulation: rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 fois uln ou temps de thromboplastine partiel (PTT) ou temps de thromboplastine partielle activé (APTT) ≤ 1,5 fois uln; Si les participants à l'étude reçoivent un traitement anticoagulant, tant que PT se trouve dans la plage du médicament anticoagulant;
5. Fonction cardiaque: fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF) ≥ 50% 11. Pour les participants à l'étude féminine en âge de procréer, un test de grossesse d'urine ou de sérum avec un résultat négatif doit être effectué dans les 3 jours avant la première dose de médicament à l'étude (jour 1 du cycle 1). Si le résultat du test de grossesse en urine ne peut être confirmé comme négatif, un test de grossesse sanguine est nécessaire. Les femmes en âge de prodige des enfants sont définies comme des femmes qui sont ménopausées depuis au moins 1 an ou qui ont subi une stérilisation ou une hystérectomie chirurgicale; S'il existe un risque de grossesse, tous les participants à l'étude (qu'ils soient hommes ou femmes) doivent utiliser des mesures contraceptives avec un taux de défaillance annuel inférieur à 1% tout au long de la période de traitement jusqu'à 120 jours après la dernière dose de médicament à l'étude (ou 180 jours après la dernière dose de médicament à l'étude).

12. Si un participant à l'étude intacte a des rapports sexuels avec une femme partenaire de potentiel reproducteur, le participant à l'étude doit utiliser une contraception efficace du dépistage jusqu'au jour 120 après la dernière dose. La question de l'arrêt de la contraception après ce point de temps doit être discutée avec l'enquêteur.

Critères d'exclusion:

1. Participation simultanée à une autre étude clinique interventionnelle ou réception d'un autre médicament recherché, à moins de participer à une étude clinique d'observation ；
2. Thérapie systémique avec des médicaments chinois propriétaires avec des indications anti-tumorales ou des médicaments immunomodulatrices (y compris les thiopeptides, les interférons, les interleukines, à l'exception de ceux utilisés localement pour le contrôle de l'hydrothorax ou de l'ascite) dans les 2 semaines précédant la première dose ；
3. Aucune lésion mesurable telle que définie par RECIST 1.1 en raison d'un traitement radicalaire antérieur (par exemple, chirurgie ou radiothérapie)
4. Les sujets qui ont reçu une thérapie antiangiogénique systémique;
5. Les sujets qui sont inscrits à une autre étude clinique en même temps, sauf s'il s'agit d'une étude clinique non interventionnelle ou de la période de suivi d'une étude interventionnelle (définie comme le temps entre la première dose de cette étude et la dernière dose de l'étude clinique précédente étant plus de 4 semaines ou plus de 5 demi-vies d'autres médicaments d'étude, ce qui est plus court);
6. Pendant la période de dépistage, l'imagerie montre que la tumeur entoure des vaisseaux sanguins importants ou qu'il y a une nécrose ou une cavité significative, et que l'investigateur détermine que la saisie de l'étude entraînera un risque de saignement;
7. Les résultats de l'imagerie pendant la période de dépistage montrent que la tumeur envahit les organes périphériques importants et les vaisseaux sanguins (comme le cœur et le péricarde, la trachée, l'œsophage, l'aorte, la veine cave supérieure, etc.) ou le risque de développer une fistule œsophagotrachéale ou une fistule œsophagopline;
8. Les maladies auto-immunes actives nécessitant un traitement systémique (tel que le traitement avec des médicaments modifiant la maladie, des corticostéroïdes et des immunosuppresseurs) dans les 2 ans avant la première dose (à l'exclusion des IRAE causés par l'utilisation d'inhibiteurs PD-1 / L1). La thérapie de remplacement (comme la thyroxine, l'insuline ou le thérapie de remplacement physiologique des corticostéroïdes pour l'insuffisance surrénale ou l'hypophyse) n'est pas considérée comme un traitement systémique;

9. Une histoire de maladies majeures dans un délai d'un an avant la première dose, en particulier:

   • Angine instable, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive (classification NYHA ≥ Classe 2) ou maladies vasculaires (telles que l'anévrisme aortique présentant un risque de rupture) qui nécessitent une hospitalisation dans les 12 mois avant la première dose ou d'autres dommages cardiaques qui peuvent affecter l'évaluation de la sécurité du médicament à l'étude (comme une arrythmie malgré.
   • Encéphalopathie hépatique, syndrome hépatorin ou classe B de l'enfant B ou cirrhose plus sévère
   • Hypertension actuelle avec pression artérielle systolique ≥150 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg après un traitement antihypertenseur oral;
   • Hyperglycémie qui ne peut pas être contrôlée après le traitement (glycémie à jeun> 10 mmol / L);
   • Une histoire de varices œsophagiennes et gastriques, avec des ulcères graves et des plaies non résolues, des fistules abdominales, des abcès intraabdominaux ou des saignements gastro-intestinaux aigus dans les 6 mois avant la première dose;
   • Tous les événements thromboemboliques artériels, événements thromboemboliques veineux de l'Orabove de grade 3 comme spécifié dans NCI CTCAE 5.0, Attaques ischémiques transitoires, accidents cérébrovasculaires, crises hypertensives ou encephalopathie hypertensive qui se sont produites dans les 6 mois précédant la première dose;
   • Exacerbation aiguë de la maladie pulmonaire obstructive chronique qui s'est produite dans les 4 semaines avant la première dose;
   • Antécédents actifs ou antérieurs de maladie inflammatoire de l'intestin (comme la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse ou la diarrhée chronique);
10. Des antécédents de perforation gastro-intestinale et / ou de fistule, des antécédents d'obstruction gastro-intestinale (y compris une obstruction intestinale incomplète nécessitant une nutrition parentérale), ou une résection intestinale étendue (résection partielle du côlon ou une résection étendue de l'intestin grêle, avec diarrhée chronique) dans les 6 mois avant la première dose;
11. Ceux qui ont reçu une radiothérapie thoracique> 30 Gy dans les 6 mois avant la première dose, une radiothérapie non poncée> 30 Gy dans les 4 semaines avant la première dose, et une radiothérapie palliative ≤ 30 Gy dans les 2 semaines avant la première dose, et qui n'ont pas récupéré la toxicité et / ou les complications de ces interventions NCI-CTC ≤ grade 1 (exclusion sur les alloguecia et fascia). La radiothérapie palliative pour contrôler les symptômes est autorisée, mais elle doit être achevée au moins 2 semaines avant la première dose, et aucune radiothérapie supplémentaire n'est prévue pour la même lésion;
12. Ceux qui ont reçu des vaccins en direct ou en direct ont atténué dans les 4 semaines avant la première dose, ou prévoient de recevoir des vaccins en direct ou en direct atténué pendant la période d'étude. L'utilisation de vaccins inactivés est autorisé;
13. Des infections graves dans les 4 semaines avant la première dose, y compris, mais sans s'y limiter, les complications nécessitant une hospitalisation telle que la septicémie ou une pneumonie sévère; les infections actives qui ont reçu un traitement anti-infectif systémique dans les 2 semaines avant la première dose (hors traitement antiviral pour l'hépatite B ou C);
14. Ceux qui ont des antécédents de tendances saignantes sévères ou de troubles de la coagulation; Ceux qui ont des symptômes de saignement cliniquement significatifs dans les 4 semaines avant la première dose, y compris, mais sans s'y limiter, les saignements gastro-intestinaux, l'hémoptysie (défini comme la toux ou le vomissements ≥ 1 cuillère à café de sang ou de petits caillots sanguins, ou ne cessent que du sang sans crutum; ceux avec des espèces dans le sang et le sang de sang), un éloge de sang (exclusion de sang); Ceux qui ont reçu un traitement antiplaquettaire ou anticoagulant continu (à l'exception de l'utilisation préventive d'anticoagulants, tels que l'utilisation d'anticoagulants pour maintenir la perméabilité veineuse) dans les 14 jours avant la première dose;
15. Ceux qui ont subi une intervention chirurgicale majeure ou qui ont subi un traumatisme grave dans les 4 semaines avant la première dose, ou ont subi une chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant la première dose (telle que déterminée par l'enquêteur);
16. Présence d'un épanchement pleural cliniquement incontrôlé ou d'une ascite (les sujets peuvent être recrutés qui ne nécessitent pas de drainage de l'épanchement ou qui n'ont pas une augmentation significative de l'épanchement après 3 jours de cessation du drainage)
17. Antécédents de pneumonie non infectieuse nécessitant un traitement systémique glucocorticoïde ou une maladie pulmonaire interstitielle actuelle;
18. Ceux qui ont des antécédents d'immunodéficience; ceux qui ont des tests positifs sur les anticorps du VIH;
19. Histoire connue de la transplantation d'organes allogéniques et de la transplantation allogénique des cellules souches hématopoïétiques;
20. Sujets atteints d'hépatite B active non traitée (HBSAG positif et HBV-ADN> 1000 copies / ml (200 UI / ml) ou plus de la limite inférieure de détection, selon le plus haut), pour les sujets atteints d'hépatite B qui sont nécessaires pour recevoir un traitement anti-hépatite B sur le virus pendant la période de traitement de l'étude; sujets atteints de sujets de l'hépatite C actifs (taux de HCV positifs et ARN du VHC au-dessus de la limite inférieure de détection);
21. Présence connue de tuberculose pulmonaire active (TB);
22. Infection active de syphilis connue;
23. Allergie connue à toute composante de tout médicament d'étude; une histoire connue d'hypersensibilité sévère à d'autres anticorps monoclonaux
24. Ceux qui ont des antécédents d'immunodéficienc; ceux qui reçoivent actuellement des corticostéroïdes systémiques à long terme ou d'autres immunosuppresseurs;
25. Une histoire connue de maladie mentale, de toxicomanie, d'alcool ou de toxicomanie;
26. La toxicité du traitement anti-tumoral précédent n'a pas été soulagée, ce qui est défini comme la toxicité n'est pas revenue au grade 1 ou moins spécifié dans NCI CTCAE 5.0, ou le niveau spécifié dans les critères d'inclusion / exclusion, à l'exception de l'alopécie et de la fatigue;
27. Métastases symptomatiques du SNC connues et / ou méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traités peuvent être inscrits à l'essai s'ils sont cliniquement stables (sans preuve de progression de l'imagerie pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement expérimental, aucune preuve de nouvelles métastases cérébrales ou une augmentation de la taille des métastases préexistantes, comme confirmé par l'imagerie répétée) et ne nécessitent pas de thérapie stéroïdienne pendant au moins 14 jours avant la première dose du traitement expérimental. Cette exception ne comprend pas la méningite carcinomateuse, qui doit être exclue, qu'elle soit cliniquement stable.

28. Histoire des autres tumeurs malignes primaires dans les 5 ans, sauf ：

    • Ménignes qui sont en rémission complète depuis au moins 2 ans avant l'inscription et pour lesquelles aucun autre traitement n'a été nécessaire pendant la période d'étude.
    • Un cancer de la peau non mélanome adéquatement traité ou un naevus malin sans signe de récidive de la maladie.
    • Carcinome adéquatement traité in situ sans signe de récidive de la maladie
29. Les sujets enceintes ou allaités ou prévoient d'allaiter pendant l'étude;
30. D'autres maladies aiguës ou chroniques, des troubles psychiatriques ou des valeurs anormales de tests de laboratoire qui pourraient augmenter les risques associés à la participation de l'étude ou à l'étude de l'administration du médicament ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, dans le jugement de l'investigateur, rendent le patient inadmissible à la participation à l'étude.
31. Des troubles métaboliques non contrôlés, ou des maladies locales ou systémiques dues à des tumeurs non malignes, ou des maladies ou des symptômes secondaires à la tumeur, ce qui peut conduire à un risque médical et / ou à une incertitude plus élevés dans l'évaluation de la survie, ou les maladies que l'enquêteur considère comme inadaptée à l'ennuler;