CtDNA-MRD Escalation guidata di IVonesCimab e docetaxel in NSCLC avanzato con risposte a lungo termine all'immunoterapia di prima linea (Cr1stal-Adaptive)

Criteri di inclusione:

1. Segno il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura legata allo studio, essere disposto e in grado di completare le visite, il regime di trattamento e i test di laboratorio specificati nel programma e soddisfare altri requisiti dello studio;
2. Di età ≥18 e ≤75 anni;
3. ECOG PS SCOPO 0-1;
4. Tempo di sopravvivenza previsto ≥ 12 settimane;
5. Pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IIIB e IV confermati dall'istologia o dalla citologia che non possono essere trattati localmente (stadiazione del carcinoma polmonare TNM della nona edizione dell'International Association per lo studio del carcinoma polmonare e dell'American Joint Committee on Cancer Classification);
6. Non ci deve essere mutazione sensibile al gene EGFR, fusione del gene ALK o fusione del gene ROS1 nel carcinoma non squamoso
7. Immunoterapia combinata con la chemioterapia del doppietto contenente platino come regime di trattamento standard di prima linea;
8. Non-PD con PFS all'iscrizione di screening è da 11 a 15 mesi;
9. Secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST versione 1.1), si raccomanda di disporre di almeno una lesione misurabile, ma i pazienti senza lesioni misurabili possono ancora essere inclusi nel gruppo (ricorrenza del tumore primario o nuove lesioni metastatiche sono considerati PD).

I partecipanti con metastasi cerebrali che sono asintomatiche o i cui sintomi sono stabili dopo il trattamento locale sono autorizzati ad iscriversi, purché i partecipanti soddisfino le seguenti condizioni:

1. Ci sono lesioni misurabili al di fuori del sistema nervoso centrale
2. Nessun sintomo del sistema nervoso centrale o nessun peggioramento dei sintomi per almeno 2 settimane
3. Non è stato necessario interrompere il trattamento con glucocorticoidi o il trattamento con glucocorticoidi entro 7 giorni prima della prima dose, o il dosaggio glucocorticoide era stabile e ridotto a meno di 10 mg/giorno di prednisone (o dose equivalente) entro 7 giorni prima della prima dose.

10. Incontra i seguenti indicatori di laboratorio (entro 14 giorni prima del primo trattamento):

1. Test del sangue di routine: conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 × 109/L; conteggio piastrinico ≥100 × 109/L; contenuto di emoglobina ≥9,0 g/dL (nessuna trasfusione di sangue o somministrazione di eritropoietina-dipendente entro 7 giorni).
2. Funzione epatica: bilirubina totale (TBIL) ≤1,5 ​​× limite superiore di normale (ULN); per i pazienti con metastasi epatica o sindrome di Gilbert confermata/sospetta, tbil ≤3 × Uln; In assenza di metastasi epatiche, alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 × Uln. Per i pazienti con metastasi epatiche, ALT o AST ≤5 × Uln.
3. Funzione renale: creatinina sierica (CR) ≤ 1,5 volte clearance ULN o CR ≥ 50 ml/min (formula Cockcroft-Gault) e i risultati dei test di routine delle urine mostrano la proteina delle urine (UPRO) <2+ o la quantificazione della proteina delle urine 24 ore su 24 <1G.
4. Funzione di coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 volte ULN o tempo parziale di tromboplastina (PTT) o tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 volte ULN; Se i partecipanti allo studio stanno ricevendo una terapia anticoagulante, purché PT rientri nell'intervallo del farmaco anticoagulante;
5. Funzione cardiaca: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% 11. Per i partecipanti allo studio femminile dell'età fermellata, un test di gravidanza di urina o siero con un risultato negativo dovrebbe essere eseguito entro 3 giorni prima della prima dose di farmaco di studio (giorno 1 del ciclo 1). Se il risultato del test di gravidanza delle urine non può essere confermato come negativo, è necessario un test di gravidanza nel sangue. Le donne in età non di base sono definite come donne che sono state postmenopausa per almeno 1 anno o hanno subito sterilizzazione chirurgica o isterectomia; Se esiste un rischio di gravidanza, tutti i partecipanti allo studio (maschi o femmina) devono utilizzare misure contraccettive con un tasso di fallimento annuale inferiore all'1% durante il periodo di trattamento fino a 120 giorni dopo l'ultima dose di farmaco in studio (o 180 giorni dopo l'ultima dose di farmaco dello studio).

12. Se un partecipante a studio maschile intatto ha rapporti sessuali con un partner femminile di potenziale riproduttivo, il partecipante allo studio deve usare una contraccezione efficace dallo screening fino al giorno 120 dopo l'ultima dose. Se non interrompere la contraccezione dopo questo punto temporale dovrebbe essere discusso con l'investigatore.

Criteri di esclusione:

1. Partecipazione concomitante a un altro studio clinico interventistico o ricezione di un altro farmaco investigativo, a meno che non partecipi a uno studio clinico osservazionale ；
2. Terapia sistemica con medicinali cinesi proprietari con indicazioni antitumorali o farmaci immunomodulanti (compresi tiopeptidi, interferoni, interleuchine, tranne quelli utilizzati localmente per il controllo dell'idrotorace o dell'ascite) entro 2 settimane prima della prima dose ；
3. Nessuna lesione misurabile come definita da RECIST 1.1 a causa del precedente trattamento radicale (ad es. Chirurgia o radioterapia)
4. Soggetti che hanno ricevuto terapia antiangiogenica sistemica;
5. Soggetti iscritti a un altro studio clinico contemporaneamente, a meno che non si tratti di uno studio clinico non intervenzionale o del periodo di follow-up di uno studio interventistico (definito come il tempo tra la prima dose di questo studio e l'ultima dose del precedente studio clinico che è più di 4 settimane o più di 5 e mezzo di altri farmaci per lo studio, a chein è più forte);
6. Durante il periodo di screening, l'imaging mostra che il tumore circonda importanti vasi sanguigni o vi è una necrosi o una cavità significativa e lo investigatore determina che entrare nello studio causerà un rischio di sanguinamento;
7. Le scoperte di imaging durante il periodo di screening mostrano che il tumore invade importanti organi periferici e vasi sanguigni (come il cuore e il pericardio, la trachea, l'esofago, l'aorta, la vena cava superiore, ecc.) O c'è il rischio di sviluppare fistola esofagotracheale o fistola esofagle;
8. Malattie autoimmuni attive che richiedono un trattamento sistemico (come il trattamento con farmaci, corticosteroidi e immunosoppressori) entro 2 anni prima della prima dose (esclusi gli Iraes causati dall'uso degli inibitori di PD-1/L1). La terapia sostitutiva (come la tiroxina, l'insulina o la terapia di sostituzione di corticosteroidi fisiologiche per insufficienza surrenale o ipofisaria) non è considerata un trattamento sistemico;

9. Una storia di importanti malattie entro 1 anno prima della prima dose, in particolare:

   • Angina instabile, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca congestizia (classificazione NYHA ≥ Classe 2) o malattie vascolari (come l'aneurisma aortico con un rischio di rottura) che richiedono l'ospedale entro 12 mesi prima della prima dose o altri danni cardiaci;
   • Encefalopatia epatica, sindrome epatorenale o classe B di classe B o cirrosi più grave
   • Ipertensione attuale con pressione arteriosa sistolica ≥150 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥100 mmHg dopo terapia antiipertensiva orale;
   • Iperglicemia che non può essere controllata dopo il trattamento (glicemia a digiuno> 10 mmol/L);
   • Una storia di varici esofagee e gastriche, con ulcere gravi e ferite irrisolte, fistole addominali, ascessi intraaddominali o sanguinamento gastrointestinale acuto entro 6 mesi prima della prima dose;
   • Eventuali eventi tromboembolici arteriosi, eventi tromboembolici venosi dell'orabove di grado 3 come specificato negli NCI CTCAE 5.0, attacchi ischemici transitori, incidenti cerebrovascolari, crisi ipertesi o encefalopatia ipertensiva che si sono verificate entro 6 mesi prima della prima dose;
   • Esacerbazione acuta della malattia polmonare ostruttiva cronica avvenuta entro 4 settimane prima della prima dose;
   • Storia attiva o precedente della malattia infiammatoria intestinale (come la malattia di Crohn, la colite ulcerosa o la diarrea cronica);
10. Una storia di perforazione gastrointestinale e/o fistola, una storia di ostruzione gastrointestinale (inclusa l'ostruzione intestinale incompleta che richiede nutrizione parenterale) o una vasta resezione intestinale (resezione parziale del colon o una vasta resezione intestinale tenuta, con diarrea cronica) entro 6 mesi prima della prima dose;
11. Coloro che hanno ricevuto la radioterapia toracica> 30 Gy entro 6 mesi prima della prima dose, radioterapia non chest> 30 Gy entro 4 settimane prima della prima dose e radioterapia palliativa ≤ 30 Gy entro 2 settimane prima della prima dose e che non hanno recuperato la tossicità e/o le complicazioni di queste interventi a NCI-CTC AE ≤ Grado 1 (esclusi gli alopi). È consentita la radioterapia palliativa per controllare i sintomi, ma deve essere completato almeno 2 settimane prima della prima dose e non è prevista alcuna radioterapia aggiuntiva per la stessa lesione;
12. Coloro che hanno ricevuto vaccini vivi o attenuati dal vivo entro 4 settimane prima della prima dose o hanno in programma di ricevere vaccini vivi o attenuati dal vivo durante il periodo di studio. È consentito l'uso di vaccini inattivati;
13. Infezioni gravi entro 4 settimane prima della prima dose, tra cui ma non limitate a complicanze che richiedono un ricovero come sepsi o polmonite grave; infezioni attive che hanno ricevuto un trattamento anti-infettivo sistemico entro 2 settimane prima della prima dose (escluso il trattamento antivirale per l'epatite B o C);
14. Quelli con una storia di forti tendenze sanguinanti o disturbi della coagulazione; Quelli con sintomi di sanguinamento clinicamente significativi entro 4 settimane prima della prima dose, inclusi ma non si limitano al sanguinamento gastrointestinale, all'emoptysi (definita come tosse su o vomito ≥ 1 cucchiaino di sangue o piccoli coaguli di sangue o sangue di sangue e solo sangue e sangue e sangue di sangue) e sangue di sangue e sangue di sangue; Coloro che hanno ricevuto una terapia anticoagulante continua o anticoagulante (ad eccezione dell'uso preventivo di anticoagulanti, come l'uso di anticoagulanti per mantenere la pervietà venosa) entro 14 giorni prima della prima dose;
15. Coloro che hanno subito un grave intervento chirurgico o hanno subito un trauma grave entro 4 settimane prima della prima dose o hanno programmato un intervento chirurgico importante entro 4 settimane dopo la prima dose (come determinato dall'investigatore);
16. Presenza di versamento o ascite pleurico clinicamente non controllato (i soggetti possono essere reclutati che non richiedono il drenaggio per l'effusione o che non hanno un aumento significativo dell'effusione dopo 3 giorni di cessazione del drenaggio)
17. Storia precedente di polmonite non infettiva che richiede un trattamento sistemico glucocorticoide o attuale malattia polmonare interstiziale;
18. Quelli con una storia di immunodeficienza; quelli con test anticorpali HIV positivi;
19. Storia conosciuta di trapianto di organi allogenici e trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche;
20. Soggetti con epatite B non trattata (HBSAG positivo e HBV-DNA> 1000 copie/ml (200 UI/mL) o al di sopra del limite inferiore di rilevazione, a seconda di quale sia più alto), per i soggetti con epatite B che sono tenuti a ricevere il trattamento del virus dell'antipatite B durante il periodo di trattamento dello studio; soggetti con soggetti di epatite C attiva (anticorpi HCV positivi e livelli di HCV-RNA al di sopra del limite inferiore di rilevazione);
21. Presenza nota di tubercolosi polmonare attiva (TB);
22. Infezione da sifilide attiva conosciuta;
23. Allergia conosciuta a qualsiasi componente di qualsiasi farmaco di studio; Una storia nota di grave ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali
24. Quelli con una storia di immunodeficienc; Coloro che attualmente ricevono corticosteroidi sistemici a lungo termine o altri immunosoppressori;
25. Una storia nota di malattia mentale, abuso di droghe, alcol o tossicodipendenza;
26. La tossicità della precedente terapia anti-tumore non è stata alleviata, che è definita come la tossicità non è tornata al grado 1 o inferiore specificato in NCI CTCAE 5.0, o nel livello specificato nei criteri di inclusione/esclusione, ad eccezione dell'alopecia e della fatica;
27. Metastasi del SNC sintomatico noto e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono essere iscritti allo studio se sono clinicamente stabili (nessuna evidenza di progressione di imaging per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento sperimentale, nessuna prova di nuove metastasi cerebrali o aumento delle dimensioni del cerebrale preesistente come confermato come imaging ripetuto) e non richiedono una terapia steroide Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa, che dovrebbe essere esclusa indipendentemente dal fatto che sia clinicamente stabile.

28. Storia di altre neoplasie primarie entro 5 anni, tranne ：

    • tumori maligni che sono stati in remissione completa per almeno 2 anni prima dell'iscrizione e per le quali non è stato richiesto nessun altro trattamento durante il periodo di studio.
    • Cancro cutaneo non melanoma adeguatamente trattato o nevo maligno senza evidenza di recidiva della malattia.
    • carcinoma adeguatamente trattato in situ senza evidenza di recidiva
29. Soggetti che sono in gravidanza o allattamento o pianificano di allattare durante lo studio;
30. Altre malattie acute o croniche, disturbi psichiatrici o valori di test di laboratorio anormali che potrebbero aumentare i rischi associati alla partecipazione dello studio o alla somministrazione di farmaci dello studio o interferiscono con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello investigatore, rendere il paziente non ammissibile alla partecipazione allo studio.
31. Disturbi metabolici non controllati o malattie locali o sistemiche dovute a tumori non maligni, o malattie o sintomi secondari al tumore, che possono portare a rischi medici più elevati e/o incertezza nella valutazione della sopravvivenza o malattie che l'investigatore considera non idonei per l'iscrizione;