CTDNA-MRD Guided Escalation von Ivonescimab und Docetaxel in fortgeschrittenem NSCLC mit langfristigen Reaktionen auf die Erstlinien-Immuntherapie (CR1stal-Adaptive)

Einschlusskriterien:

1. Unterschreiben Sie eine schriftliche Einverständniserklärung vor allen Studienbezogenen Verfahren, seien Sie bereit und in der Lage, die im Zeitplan festgelegten Besuche, Behandlungsregime und Labortests abzuschließen und andere Anforderungen der Studie zu erfüllen.
2. Alter ≥ 18 und ≤ 75 Jahre alt;
3. ECOG PS Score 0-1;
4. Erwartete Überlebenszeit ≥ 12 Wochen;
5. Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium IIIB-IIIC und IV, die durch Histologie oder Zytologie bestätigt wurden und nicht lokal behandelt werden können (TNM-Lungenkrebs-Staging der 9. Ausgabe der Internationalen Vereinigung für die Studie des Lungenkrebses und des American Joint Committee für Krebsklassifizierung);
6. Es darf keine EGFR-Gen-sensitive Mutation, ALK-Genfusion oder ROS1-Genfusion beim nicht-squamösen Karzinom geben
7. Immuntherapie in Kombination mit platinhaltiger Doppel-Chemotherapie als First-Line-Standardbehandlungsschema;
8. Nicht-PD mit PFS bei der Einschreibung von Screening beträgt 11 bis 15 Monate.
9. Nach den Kriterien zur Reaktionsbewertung bei soliden Tumoren (Recist Version 1.1) wird empfohlen, mindestens eine messbare Läsion zu haben. Patienten ohne messbare Läsionen können jedoch weiterhin in die Gruppe einbezogen werden (Primärtumorrezidiv oder neue metastatische Läsionen werden als PD als PD angesehen).

Teilnehmer mit asymptomatischen Hirnmetastasen oder deren Symptome nach der lokalen Behandlung stabil sind, dürfen sich einschreiben, solange die Teilnehmer die folgenden Bedingungen erfüllen:

1. Es gibt messbare Läsionen außerhalb des Zentralnervensystems
2. Keine Symptome des Zentralnervensystems oder keine Verschlechterung der Symptome für mindestens 2 Wochen
3. Keine Notwendigkeit einer Glukokortikoidbehandlung oder der Behandlung von Glukokortikoid wurde innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis abgesetzt, oder die Glukokortikoiddosis war stabil und auf weniger als 10 mg/Tag Prednison (oder äquivalente Dosis) innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis reduziert.

10. Treffen Sie die folgenden Laborindikatoren (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Behandlung):

1. Routine -Blutuntersuchung: Absolutneutrophilenanzahl ≥ 1,5 × 109/l; Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/l; Hämoglobingehalt ≥9,0 g/dl (keine Bluttransfusion oder Erythropoietin-abhängige Verabreichung innerhalb von 7 Tagen).
2. Leberfunktion: Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × Obergrenze der Normalen (ULN); Bei Patienten mit Lebermetastasierung oder bestätigten/vermuteten Gilbert -Syndrom ≤ 3 × uln; In Abwesenheit von Lebermetastasen, Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN. Bei Patienten mit Lebermetastasierung, Alt oder AST ≤ 5 × ULN.
3. Nierenfunktion: Serumkreatinin (CR) ≤ 1,5-mal ULN- oder CR-Clearance ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel), und Urinroutinetestergebnisse zeigen Urinprotein (UPRO) <2+ oder 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung <1g <1g.
4. Koagulationsfunktion: Internationales normalisiertes Verhältnis (INR) ≤ 1,5 -mal ULN oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 -mal ULN; Wenn die Studienteilnehmer eine Antikoagulans -Therapie erhalten, so lange wie PT im Bereich des Antikoagulans -Arzneimittels liegt;
5. Herzfunktion: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50% 11. Für weibliche Studienteilnehmer im gebärfähigen Alter sollte ein Urin- oder Serumschwangerschaftstest mit einem negativen Ergebnis innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments durchgeführt werden (Tag 1 von Zyklus 1). Wenn das Ergebnis des Urinschwangerschaftstests nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Blutschwangerschaftstest erforderlich. Frauen im nicht kindlichen Alter sind definiert als Frauen, die seit mindestens 1 Jahr postmenopausal sind oder eine chirurgische Sterilisation oder Hysterektomie unterzogen wurden. Wenn ein Schwangerschaftsrisiko besteht, müssen alle Studienteilnehmer (ob männlich oder weiblich) Verhütungsmaßnahmen mit einer jährlichen Versagensrate von weniger als 1% während des gesamten Behandlungszeitraums bis 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments (oder 180 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments) anwenden.

12. Wenn ein intakter männlicher Studienteilnehmer einen Geschlechtsverkehr mit einer weiblichen Partnerin des Fortpflanzungspotenzials hat, muss der Studienteilnehmer nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütung vom Screening bis zum 120. Tag anwenden. Ob nach diesem Zeitpunkt die Verhütung eingestellt werden soll, sollte mit dem Ermittler diskutiert werden.

Ausschlusskriterien:

1. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie oder Erhalt eines anderen Untersuchungsmittels, es sei denn
2. Systemische Therapie mit proprietären chinesischen Arzneimitteln mit Antitumorindikationen oder immunmodulatorischen Arzneimitteln (einschließlich Thiopeptiden, Interferonen, Interleukine, mit Ausnahme der lokal zur Kontrolle von Hydrothorax oder Aszites verwendet) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis ；
3. Keine messbaren Läsionen gemäß Recist 1.1 aufgrund einer vorherigen radikalen Behandlung (z. B. Operation oder Strahlentherapie)
4. Probanden, die eine systemische antiangiogene Therapie erhalten haben;
5. Probanden, die gleichzeitig in eine andere klinische Studie eingeschlossen sind, es sei denn, es handelt sich um eine nicht interventionelle klinische Studie oder die Follow-up-Periode einer interventionellen Studie (definiert als die Zeit zwischen der ersten Dosis dieser Studie und der letzten Dosis der vorherigen klinischen Studie, die mehr als 4 Wochen oder mehr als 5 Halbwertszeiten anderer Studienmedikamente beträgt, sind kürzer).
6. Während der Screening -Periode zeigt die Bildgebung, dass der Tumor wichtige Blutgefäße umgibt oder eine signifikante Nekrose oder Höhle vorliegt, und der Forscher stellt fest, dass das Eintritt in die Studie zu einem Blutungsrisiko führt.
7. Bildgebende Befunde während der Screening -Periode zeigen, dass der Tumor wichtige periphere Organe und Blutgefäße (wie Herz und Perikard, Luftröhre, Speiseröhre, Aorta, überlegene Vena -Cava usw.) eindringt, oder es besteht die Gefahr, dass die Fistel der Eäophagotrachealfisteln oder der Ösophagopleura entwickelt wird.
8. Aktive Autoimmunerkrankungen, die innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis eine systemische Behandlung (z. B. Behandlung mit krankheitsmodifizierenden Arzneimitteln, Kortikosteroiden und Immunsuppressiva) erfordern (ausgenommen IRAEs, die durch die Verwendung von PD-1/L1-Inhibitoren verursacht werden). Ersatztherapie (wie Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) wird nicht als systemische Behandlung angesehen.

9. Eine Vorgeschichte schwerer Krankheiten innerhalb von 1 Jahr vor der ersten Dosis, insbesondere:

   • Unstable angina, myocardial infarction, congestive heart failure (NYHA classification ≥ Class 2) or vascular diseases (such as aortic aneurysm with a risk of rupture) that require hospitalization within 12 months before the first dose, or other cardiac damage that may affect the safety evaluation of the study drug (such as poorly controlled arrhythmia, myocardial ischemia, etc.);
   • Hepatische Enzephalopathie, hepatronenales Syndrom oder Kinderpugliche Klasse B oder schwerere Zirrhose
   • Aktuelle Hypertonie mit systolischem Blutdruck ≥150 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg nach oraler blutdrucksenkender Therapie;
   • Hyperglykämie, die nach der Behandlung nicht kontrolliert werden kann (Nüchternblutglukose> 10 mmol/l);
   • Eine Vorgeschichte von Speiseröhren- und Magenvarizen mit schweren Geschwüren und ungelösten Wunden, Bauchfisteln, intraabdominalen Abszessen oder akuten Magen -Darm -Blutungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis;
   • Alle arteriellen thromboembolischen Ereignisse, venöse thromboembolische Ereignisse von Orabove Grad 3, wie in NCI CTCAE 5.0, vorübergehende ischämische Angriffe, zerebrovaskuläre Unfälle, hypertensive Krisen oder hypertensive Enzephalopathie, die innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis auftraten;
   • Akute Verschlechterung chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis auftrat;
   • Aktive oder frühere Geschichte entzündlicher Darmerkrankungen (wie Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder chronischer Durchfall);
10. Eine Vorgeschichte der gastrointestinalen Perforation und/oder der Fistel, eine Vorgeschichte der gastrointestinalen Obstruktion (einschließlich einer unvollständigen Darmobstruktion, die eine parenterale Ernährung erfordert) oder eine umfassende Darmresektion (teilweise Dickdarmresektion oder umfangreiche Dünndarmresektion mit chronischem Durchfall) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis;
11. Diejenigen, die innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis, innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis eine Strahlentherapie von> 30 Gy von einer Strahlentherapie von> 30 Gy erhalten haben, innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis, und die sich nicht erholt haben, um diese Interventionen zu nci-ass g. Die Palliativstrahlentherapie zur Kontrolle der Symptome ist zulässig, muss jedoch mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis abgeschlossen sein, und es ist keine zusätzliche Strahlentherapie für die gleiche Läsion geplant.
12. Diejenigen, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis lebende oder lebende Impfstoffe erhalten haben oder leben, planen während des Untersuchungszeitraums lebende oder lebende gedämpfte Impfstoffe. Die Verwendung inaktivierter Impfstoffe ist zulässig;
13. Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Komplikationen, die Krankenhausaufenthalte wie Sepsis oder schwere Lungenentzündung erfordern; aktive Infektionen, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis eine systemische anti-infektive Behandlung erhalten haben (ohne antivirale Behandlung von Hepatitis B oder C);
14. Personen mit schwerwiegenden Blutungen oder Gerinnungsstörungen; Diejenigen mit klinisch signifikanten Blutungssymptomen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis, einschließlich, aber nicht beschränkt auf gastrointestinale Blutungen, Hämoptyse (definiert als Husten oder Erbrechen ≥ 1 Teelpon von Blut oder kleine Blutgerinnsel, oder nur Bluthusten ohne Sputum. Diejenigen, die eine kontinuierliche Thrombozytenaggregationshemmung oder eine Antikoagulans -Therapie erhalten haben (mit Ausnahme der vorbeugenden Anwendung von Antikoagulanzien, wie z.
15. Diejenigen, die sich einer großen Operation unterzogen haben oder innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis ein schweres Trauma verzeichneten oder innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis eine große Operation geplant haben (wie vom Forscher festgelegt);
16. Vorhandensein von klinisch unkontrollierten Pleura -Erguss oder Aszites (Probanden können rekrutiert werden, die keine Entwässerung des Ergüsse erfordern oder die nach 3 Tagen der Entwässerung keinen signifikanten Anstieg des Ergusss haben)
17. Vorgeschichte einer nichtinfektiösen Lungenentzündung, die eine systemische Glukokortikoidbehandlung oder aktuelle interstitielle Lungenerkrankung erfordert;
18. Diejenigen mit immunschwieriger Geschichte; diejenigen mit positiven HIV -Antikörpertests;
19. Bekannte Geschichte allogener Organtransplantationen und allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation;
20. Probanden mit unbehandelter aktiver Hepatitis B (HBSAG-positives und HBV-DNA> 1000 Kopien/ml (200 IE/ml) oder über der unteren Nachweisgrenze, je nachdem, was höher ist) für Probanden mit Hepatitis B, die zur Behandlung von Anti-Hepatitis-B-Viren während der Studienbehandlungsperiode verpflichtet sind; Probanden mit aktiven Hepatitis-C-Probanden (HCV-Antikörperpositiv- und HCV-RNA-Spiegel über der unteren Nachweisgrenze);
21. Bekannter Vorhandensein einer aktiven Lungentuberkulose (TB);
22. Bekannte aktive Syphilis -Infektion;
23. Bekannte Allergie gegen jede Komponente eines Studienmedikaments; Eine bekannte Geschichte schwerer Überempfindlichkeit gegenüber anderen monoklonalen Antikörpern
24. Diejenigen mit einer Geschichte der Immunodeficienc; diejenigen, die derzeit langfristige systemische Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva erhalten;
25. Eine bekannte Geschichte von psychischen Erkrankungen, Drogenmissbrauch, Alkohol oder Drogenabhängigkeit;
26. Die Toxizität einer früheren Antitumor-Therapie wurde nicht entlastet, was als die Toxizität definiert ist, die nicht in NCI CTCAE 5.0 oder das in den Einschluss-/Ausschlusskriterien festgelegte Niveau und Müdigkeit angegeben ist.
27. Bekannte symptomatische ZNS -Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Probanden mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können in der Studie in die Studie aufgenommen werden (kein Hinweis auf das Fortschreiten der Bildgebung für mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der experimentellen Behandlung, kein Hinweis auf neue Hirnmetastasen oder eine Zunahme der Größe der vorab vorhandenen Hirnmetastasen, die durch wiederholte Bildung bestätigt wurden, und erfordern mindestens 14 Tage lang die Steroid-Therapie. Diese Ausnahme beinhaltet keine karzinomatöse Meningitis, die ausgeschlossen werden sollte, unabhängig davon, ob sie klinisch stabil ist.

28. Geschichte anderer primärer Malignitäten innerhalb von 5 Jahren, außer:

    • Malignitäten, die vor der Einschreibung seit mindestens 2 Jahren in völliger Remission waren und für die während des Untersuchungszeitraums keine andere Behandlung erforderlich war.
    • Angemessen behandelter Nicht-Melanom-Hautkrebs oder maligner Nevus ohne Hinweise auf ein Wiederauftreten von Krankheiten.
    • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Hinweise auf ein Wiederauftreten von Krankheiten
29. Probanden, die schwanger oder stillen sind oder während der Studie stillen möchten;
30. Andere akute oder chronische Krankheiten, psychiatrische Störungen oder abnormale Labortestwerte, die die mit der Teilnahme an Studien beteiligten Risiken oder die Studienmedikamentenverabreichung erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen, und den Patienten beim Urteil des Forschungsberechtigten für die Teilnahme an der Studie nicht zu fördern.
31. Unkontrollierte Stoffwechselerkrankungen oder lokale oder systemische Erkrankungen aufgrund nicht-maligender Tumoren oder Krankheiten oder Symptome, die sekundär zum Tumor sekundär sind, was zu einer höheren medizinischen Risiko und/oder Unsicherheit bei der Bewertung des Überlebens führen kann, oder Krankheiten, die der Forscher für die Einschreibung als ungeeignet ansieht.