Escalada guiada por ctDNA-MRD de Ivonescimab e docetaxel em NSCLC avançado com respostas de longo prazo à imunoterapia de primeira linha (CR1STAL-Adaptive)

Critérios de inclusão:

1. Assine o consentimento informado por escrito antes de quaisquer procedimentos relacionados ao estudo, esteja disposto e capaz de concluir as visitas, regime de tratamento e testes de laboratório especificados no cronograma e atender a outros requisitos do estudo;
2. Idosos ≥18 e ≤75 anos;
3. ECOG PS Score 0-1;
4. Tempo de sobrevivência esperado ≥ 12 semanas;
5. Pacientes com câncer de pulmão de células IIIB-III e IV em estágio IIIB confirmado por histologia ou citologia que não pode ser tratada localmente (estadiamento de câncer de pulmão da TNM da 9ª edição da Associação Internacional para o Estudo do Câncer de Pulmão e do Comitê Conjunto Americano de Classificação do Câncer);
6. Não deve haver mutação sensível ao gene de EGFR, fusão de genes ALK ou fusão do gene ROS1 em carcinoma não quadrado
7. Imunoterapia combinada com quimioterapia de dupleto contendo platina como regime de tratamento padrão de primeira linha;
8. Não-PD com PFS na triagem da inscrição é de 11 a 15 meses;
9. De acordo com os critérios de avaliação da resposta em tumores sólidos (Recist versão 1.1), recomenda -se ter pelo menos uma lesão mensurável, mas pacientes sem lesões mensuráveis ​​ainda podem ser incluídos no grupo (recorrência do tumor primário ou novas lesões metastáticas são consideradas DP).

Os participantes com metástases cerebrais que são assintomáticas ou cujos sintomas são estáveis ​​após o tratamento local pode se inscrever, desde que os participantes atendam às seguintes condições:

1. Existem lesões mensuráveis ​​fora do sistema nervoso central
2. Sem sintomas do sistema nervoso central ou sem agravamento dos sintomas por pelo menos 2 semanas
3. Não foi descontinuado o tratamento com glicocorticóides, ou tratamento com glicocorticóides dentro de 7 dias antes da primeira dose, ou a dose de glicocorticóide foi estável e reduzida para menos de 10mg/dia prednisona (ou dose equivalente) dentro de 7 dias antes da primeira dose.

10. Conheça os seguintes indicadores de laboratório (dentro de 14 dias antes do primeiro tratamento):

1. Exame de sangue de rotina: contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 × 109/L; contagem de plaquetas ≥100 × 109/L; Teor de hemoglobina ≥9,0 g/dL (sem transfusão sanguínea ou administração dependente de eritropoietina dentro de 7 dias).
2. Função hepática: bilirrubina total (TBIL) ≤1,5 ​​× limite superior do normal (ULN); para pacientes com metástase hepática ou síndrome de Gilbert confirmada/suspeita, TBIL ≤3 × ULN; Na ausência de metástase hepática, a alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN. Para pacientes com metástase hepática, ALT ou AST ≤5 × ULN.
3. Função renal: creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 vezes ULN ou Cr depuração ≥ 50 ml/min (fórmula de cockcroft-gault), e os resultados dos testes de rotina de urina mostram proteína urina (utr-upro) <2+ ou quantificação de proteína de urina 24 horas <1g.
4. Função de coagulação: razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 vezes ULN ou tempo parcial de tromboplastina (PTT) ou tempo de tromboplastina parcial ativado (APTT) ≤ 1,5 vezes ULN; Se os participantes do estudo estiverem recebendo terapia anticoagulante, desde que a PT esteja dentro da faixa do medicamento anticoagulante;
5. Função cardíaca: fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) ≥ 50% 11. Para os participantes do estudo feminino em idade fértil, um teste de gravidez de urina ou sérico com resultado negativo deve ser realizado dentro de 3 dias antes da primeira dose de medicamento de estudo (dia 1 do ciclo 1). Se o resultado do teste de gravidez na urina não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez no sangue. Mulheres em idade que não são de crianças são definidas como mulheres que estão na pós-menopausa há pelo menos 1 ano ou foram submetidas a esterilização cirúrgica ou histerectomia; Se houver risco de gravidez, todos os participantes do estudo (se masculino ou feminino) devem usar medidas contraceptivas com uma taxa de falha anual inferior a 1% durante o período de tratamento até 120 dias após a última dose do medicamento do estudo (ou 180 dias após a última dose de medicamento em estudo).

12. Se um participante intacto do estudo masculino tem relações sexuais com uma parceira feminina de potencial reprodutiva, o participante do estudo deve usar contracepção eficaz da triagem até o dia 120 após a última dose. Se deve interromper a contracepção após esse tempo deve ser discutida com o investigador.

Critérios de exclusão:

1. Participação simultânea em outro estudo clínico intervencionista ou recebimento de outro medicamento de investigação, a menos que participe de um estudo clínico observacional ；
2. Terapia sistêmica com medicamentos chineses proprietários com indicações antitumorais ou medicamentos imunomodulatórios (incluindo tiopeptídeos, interferons, interleucinas, exceto aqueles usados ​​localmente para o controle de hidrotorax ou ascites) dentro de duas semanas antes da primeira dose ；
3. Nenhuma lesões mensuráveis, conforme definido pelo RECIST 1.1 devido ao tratamento radical anterior (por exemplo, cirurgia ou radioterapia)
4. Indivíduos que receberam terapia antiangiogênica sistêmica;
5. Os indivíduos que estão se inscreverem em outro estudo clínico ao mesmo tempo, a menos que seja um estudo clínico não intervencional ou o período de acompanhamento de um estudo intervencionista (definido como o tempo entre a primeira dose deste estudo e a última dose do estudo clínico anterior, mais de 4 semanas ou mais de 5 meias-vidas de outros medicamentos estudos, o que quer que seja o curto);
6. Durante o período de triagem, a imagem mostra que o tumor envolve importantes vasos sanguíneos ou há necrose ou cavidade significativa, e o investigador determina que a entrada no estudo causará um risco de sangramento;
7. Os achados de imagem durante o período de triagem mostram que o tumor invade importantes órgãos periféricos e vasos sanguíneos (como coração e pericárdio, traquéia, esôfago, aorta, veia cava superior, etc.) ou o risco de desenvolver fístula esofagraqueal ou esofagópica fístula;
8. Doenças autoimunes ativas que requerem tratamento sistêmico (como tratamento com medicamentos modificadores de doenças, corticosteróides e imunossupressores) dentro de 2 anos antes da primeira dose (excluindo o IRAES causado pelo uso de inibidores de PD-1/L1). A terapia de reposição (como tiroxina, insulina ou terapia de reposição de corticosteróides fisiológicos para insuficiência adrenal ou pituitária) não é considerada um tratamento sistêmico;

9. Uma história de grandes doenças dentro de 1 ano antes da primeira dose, especificamente:

   • Angina angina, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva (classificação da NYHA ≥ Classe 2) ou doenças vasculares (como aneurisma aórtico com risco de ruptura) que requerem hospitalização dentro de 12 meses antes da primeira dose, ou outros danos cardíacos, que podem afetar a segurança da mysath do estudo (como a próssera de serem controlados;
   • Encefalopatia hepática, síndrome hepatorenal ou classe B ou cirrose mais grave ou cirrose mais grave
   • Hipertensão atual com pressão arterial sistólica ≥150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg após terapia anti -hipertensiva oral;
   • Hiperglicemia que não pode ser controlada após o tratamento (glicose no sangue em jejum> 10 mmol/L);
   • Uma história de varizes esofágicas e gástricas, com úlceras graves e feridas não resolvidas, fístulas abdominais, abscessos intraabdominais ou sangramento gastrointestinal agudo dentro de 6 meses antes da primeira dose;
   • Quaisquer eventos tromboembólicos arteriais, eventos tromboembólicos venosos do grau 3 orabe, conforme especificado em NCI CTCAE 5.0, ataques isquêmicos transitórios, acidentes cerebrovasculares, crises hipertensas ou encefalopatia hipertensiva que ocorreram dentro de 6 meses antes da primeira dose;
   • Exacerbação aguda da doença pulmonar obstrutiva crônica que ocorreu dentro de 4 semanas antes da primeira dose;
   • História ativa ou prévia da doença inflamatória intestinal (como doença de Crohn, colite ulcerosa ou diarréia crônica);
10. Uma história de perfuração gastrointestinal e/ou fístula, uma história de obstrução gastrointestinal (incluindo obstrução intestinal incompleta que requer nutrição parenteral) ou ressecção extensa do intestino (ressecção parcial do cólon ou ressecção extensa do intestino delgado, com diarréia crônica) dentro de 6 meses antes da primeira dose;
11. Aqueles que receberam radioterapia torácica> 30 Gy dentro de 6 meses antes da primeira dose, radioterapia não-branca> 30 Gy dentro de 4 semanas antes da primeira dose e radioterapia paliativa ≤ 30 Gy dentro de 2 semanas antes da primeira dose e que não se recuperaram de Toxity e/ou 1 ou complicações dessas intervenções para o tipo de altura e excluí-las. Radioterapia paliativa para controlar os sintomas é permitida, mas deve ser concluída pelo menos 2 semanas antes da primeira dose, e nenhuma radioterapia adicional está programada para a mesma lesão;
12. Aqueles que receberam vacinas vidas ou vivas atenuadas dentro de 4 semanas antes da primeira dose ou planejam receber vacinas vidas ou vidas atenuadas durante o período do estudo. O uso de vacinas inativadas é permitido;
13. Infecções graves dentro de 4 semanas antes da primeira dose, incluindo, entre outros, complicações que exigem hospitalização, como sepse ou pneumonia grave; Infecções ativas que receberam tratamento anti-infectivo sistêmico dentro de 2 semanas antes da primeira dose (excluindo o tratamento antiviral para a hepatite B ou C);
14. Aqueles com histórico de tendências de sangramento graves ou transtornos de coagulação; Aqueles com sintomas de sangramento clinicamente significativo dentro de 4 semanas antes da primeira dose, incluindo, entre outros, sangramentos gastrointestinais, hemoptise (definida como tossindo ou vomitando ≥ 1 colher de chá de sangue ou pequenos coágueiros de sangue, ou apenas tosse com o sangue; Aqueles que receberam terapia antiplaquetária ou anticoagulante contínuos (exceto o uso preventivo de anticoagulantes, como o uso de anticoagulantes para manter a perviedade venosa) dentro de 14 dias antes da primeira dose;
15. Aqueles que foram submetidos a uma grande cirurgia ou experimentaram traumas graves dentro de 4 semanas antes da primeira dose, ou têm uma grande cirurgia planejada dentro de 4 semanas após a primeira dose (conforme determinado pelo investigador);
16. Presença de derrame pleural clinicamente não controlado ou ascite (pode ser recrutado os sujeitos que não exigem drenagem do derrame ou que não têm um aumento significativo no derrame após 3 dias de cessação da drenagem)
17. História anterior de pneumonia não infecciosa que requer tratamento sistêmico de glicocorticóides ou doença pulmonar intersticial atual;
18. Aqueles com histórico de imunodeficiência; aqueles com testes positivos de anticorpos HIV;
19. História conhecida do transplante alogênico de órgãos e transplante de células -tronco hematopoiéticas alogênicas;
20. Indivíduos com hepatite B ativa não tratada (HBSAG positiva e HBV-DNA> 1000 cópias/ml (200 UI/ml) ou acima do limite inferior de detecção, o que for maior), para indivíduos com hepatite B que são obrigados a receber o tratamento do vírus anti-hepatite B durante o período de tratamento do estudo; indivíduos com indivíduos ativos da hepatite C (anticorpo HCV positivo e níveis de RNA de HCV acima do limite inferior de detecção);
21. Presença conhecida de tuberculose pulmonar ativa (TB);
22. Infecção conhecida da sífilis ativa;
23. Alergia conhecida a qualquer componente de qualquer medicamento de estudo; Uma história conhecida de hipersensibilidade grave para outros anticorpos monoclonais
24. Aqueles com histórico de imunodeficiência; Aqueles que atualmente estão recebendo corticosteróides sistêmicos de longo prazo ou outros imunossupressores;
25. Uma história conhecida de doença mental, abuso de drogas, vício em álcool ou drogas;
26. A toxicidade da terapia antitumoral anterior não foi aliviada, o que é definido, pois a toxicidade não retornou ao grau 1 ou abaixo especificada no NCI CTCAE 5.0, ou o nível especificado nos critérios de inclusão/exclusão, exceto por alopecia e fadiga;
27. Metástases sintomáticas conhecidas do SNC e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais tratados anteriormente podem ser incluídos no estudo se forem clinicamente estáveis ​​(nenhuma evidência de progressão da imagem por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento experimental, nenhuma evidência de novas metástases cerebrais ou aumento de tamanho de tensão de esterio anterior. Essa exceção não inclui meningite carcinomatosa, que deve ser excluída, independentemente de ser clinicamente estável.

28. História de outras neoplasias primárias dentro de 5 anos, exceto:

    • As malignidades que estão em remissão completa há pelo menos 2 anos antes da inscrição e para as quais nenhum outro tratamento foi necessário durante o período do estudo.
    • câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou nevo maligno, sem evidência de recorrência da doença.
    • Carcinoma adequadamente tratado in situ sem evidências de recorrência da doença
29. Indivíduos grávidas ou amamentando ou planejam amamentar durante o estudo;
30. Outras doenças agudas ou crônicas, distúrbios psiquiátricos ou valores anormais dos testes laboratoriais que podem aumentar os riscos associados à participação do estudo ou à administração de medicamentos do estudo ou interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornam o paciente inelegível para a participação no estudo.
31. Distúrbios metabólicos não controlados, ou doenças locais ou sistêmicas devido a tumores não malignos, ou doenças ou sintomas secundários ao tumor, o que pode levar a um maior risco médico e/ou incerteza na avaliação de sobrevivência, ou doenças que o investigador considera inadequado para a matrícula;