CtDNA-MRD Escalación guiada de ivonescimab y docetaxel en NSCLC avanzado con respuestas a largo plazo a la inmunoterapia de primera línea (CR1Stal-Adaptive)

Criterios de inclusión:

1. Firmar el consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio, estar dispuesto y capaz de completar las visitas, el régimen de tratamiento y las pruebas de laboratorio especificadas en el cronograma, y ​​cumplir con otros requisitos del estudio;
2. De edad ≥18 y ≤75 años;
3. ECOG PS Puntuación 0-1;
4. Tiempo de supervivencia esperado ≥ 12 semanas;
5. Pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIB-IIIC y IV confirmados por histología o citología que no pueden tratarse localmente (estadificación del cáncer de pulmón TNM de la novena edición de la Asociación Internacional para el Estudio de Cáncer de Lunmón y el Comité Americano de la Clasificación de Cáncer);
6. No debe haber una mutación sensible al gen EGFR, fusión del gen ALK o fusión del gen ROS1 en carcinoma no escaso
7. Inmunoterapia combinada con quimioterapia del doblete que contiene platino como un régimen de tratamiento estándar de primera línea;
8. No PD con PFS en la inscripción de detección es de 11 a 15 meses;
9. De acuerdo con los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (versión recist 1.1), se recomienda tener al menos una lesión medible, pero los pacientes sin lesiones medibles aún pueden incluirse en el grupo (recurrencia tumoral primaria o nuevas lesiones metastásicas se consideran PD).

Los participantes con metástasis cerebrales que son asintomáticas o cuyos síntomas son estables después del tratamiento local pueden inscribirse, siempre que los participantes cumplan con las siguientes condiciones:

1. Hay lesiones medibles fuera del sistema nervioso central
2. No hay síntomas del sistema nervioso central o sin empeoramiento de los síntomas durante al menos 2 semanas
3. No se suspendió el tratamiento con glucocorticoides, o el tratamiento con glucocorticoides dentro de los 7 días antes de la primera dosis, o la dosis de glucocorticoides fue estable y se redujo a menos de 10 mg/día de prednisona (o dosis equivalente) dentro de los 7 días antes de la primera dosis.

10. Cumplir con los siguientes indicadores de laboratorio (dentro de los 14 días antes del primer tratamiento):

1. Ponte de sangre de rutina: recuento absoluto de neutrófilos ≥1.5 × 109/L; recuento de plaquetas ≥100 × 109/L; Contenido de hemoglobina ≥9.0 g/dL (sin transfusión de sangre o administración dependiente de eritropoyetina dentro de los 7 días).
2. Función hepática: bilirrubina total (TBIL) ≤1.5 × límite superior de lo normal (ULN); Para pacientes con metástasis hepática o síndrome de Gilbert confirmado/sospechoso, TBIL ≤3 × Uln; En ausencia de metástasis hepática, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2.5 × Uln. Para pacientes con metástasis hepática, ALT o AST ≤5 × Uln.
3. Función renal: creatinina sérica (CR) ≤ 1.5 veces el espacio libre de Uln o Cr ≥ 50 ml/min (fórmula Cockcroft-Gault), y los resultados de las pruebas de rutina de orina muestran cuantificación de proteína orina (alboroto) <2+ o 24 horas de proteína orina <1g.
4. Función de coagulación: relación internacional normalizada (INR) ≤ 1.5 veces Uln o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) o tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) ≤ 1.5 veces Uln; Si los participantes del estudio reciben terapia anticoagulante, mientras la PT esté dentro del rango del fármaco anticoagulante;
5. Función cardíaca: fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥ 50% 11. Para los participantes del estudio femenino sobre la edad de la férula, una prueba de embarazo en orina o suero con un resultado negativo debe realizarse dentro de los 3 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio (Día 1 del ciclo 1). Si el resultado de la prueba de embarazo de orina no puede confirmarse como negativa, se requiere una prueba de embarazo en sangre. Las mujeres de edad que no es infantil se definen como mujeres que han sido posmenopáusicas durante al menos 1 año, o se han sometido a esterilización quirúrgica o histerectomía; Si existe un riesgo de embarazo, todos los participantes del estudio (ya sean hombres o mujeres) deben usar medidas anticonceptivas con una tasa de falla anual de menos del 1% durante el período de tratamiento hasta 120 días después de la última dosis de fármaco de estudio (o 180 días después de la última dosis de fármaco de estudio).

12. Si un participante intacto en el estudio masculino tiene relaciones sexuales con una pareja femenina de potencial reproductivo, el participante del estudio debe usar una anticoncepción efectiva desde la detección hasta el día 120 después de la última dosis. Si suspender la anticoncepción después de este punto de tiempo debe discutirse con el investigador.

Criterios de exclusión:

1. Participación concurrente en otro estudio clínico intervencionista o recepción de otro medicamento en investigación, a menos que participe en un estudio clínico observacional ；
2. Terapia sistémica con medicamentos chinos patentados con indicaciones antitumorales o fármacos inmunomoduladores (incluidos tiopéptidos, interferones, interleucinas, excepto las utilizadas localmente para el control de hidrotórax o ascitis) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis ；
3. No hay lesiones medibles según lo definido por Recist 1.1 debido al tratamiento radical previo (por ejemplo, cirugía o radioterapia)
4. Sujetos que han recibido terapia antiangiogénica sistémica;
5. Los sujetos que están inscritos en otro estudio clínico al mismo tiempo, a menos que se trata de un estudio clínico no intervencional o el período de seguimiento de un estudio intervencionista (definido como el tiempo entre la primera dosis de este estudio y la última dosis del estudio clínico anterior es más de 4 semanas o más de 5 medias vidas de otro estudio de fármacos de estudio, que es más baja);
6. Durante el período de detección, las imágenes muestran que el tumor rodea los vasos sanguíneos importantes o hay una necrosis o cavidad significativa, y el investigador determina que ingresar al estudio causará un riesgo de sangrado;
7. Los hallazgos de imágenes durante el período de detección muestran que el tumor invade importantes órganos periféricos y vasos sanguíneos (como el corazón y el pericardio, la tráquea, el esófago, la aorta, la vena cava superior, etc.) o existe el riesgo de desarrollar fístula esofagotraquea o fístula esofagopleural;
8. Enfermedades autoinmunes activas que requieren tratamiento sistémico (como el tratamiento con medicamentos modificadores de la enfermedad, corticosteroides e inmunosupresores) dentro de los 2 años previos a la primera dosis (excluyendo los IRAE causados ​​por el uso de inhibidores de PD-1/L1). La terapia de reemplazo (como la tiroxina, la insulina o la terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera un tratamiento sistémico;

9. Una historia de enfermedades importantes dentro de los 1 año antes de la primera dosis, específicamente:

   • Angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación de NYHA ≥ Clase 2) o enfermedades vasculares (como el aneurisma aórtico con un riesgo de ruptura) que requieren hospitalización dentro de los 12 meses antes de la primera dosis, u otro daño cardíaco que puede afectar la evaluación de seguridad del medicamento del estudio (como la arrillmia mal controlada por la mala arrendatmia, mycardo, el eschemia, el eschemia,)););
   • Encefalopatía hepática, síndrome hepatorenal o niño B o más cirrosis severa
   • Hipertensión actual con presión arterial sistólica ≥150 mmHg o presión arterial diastólica ≥100 mmHg después de la terapia antihipertensiva oral;
   • Hiperglucemia que no se puede controlar después del tratamiento (glucosa en sangre en ayunas> 10 mmol/L);
   • Una historia de las varices esofágicas y gástricas, con úlceras graves y heridas no resueltas, fístulas abdominales, abscesos intraabdominales o sangrado gastrointestinal agudo dentro de los 6 meses antes de la primera dosis;
   • Cualquier eventos tromboembólicos arteriales, eventos tromboembólicos venosos de la orabave de grado 3 como se especifica en NCI CTCAE 5.0, ataques isquémicos transitorios, accidentes cerebrovasculares, crisis hipertensas o encefalopatía hipertensiva que ocurrió dentro de los 6 meses antes de la primera dosis;
   • Exacerbación aguda de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica que ocurrió dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis;
   • Antecedentes activos o anteriores de enfermedad inflamatoria intestinal (como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diarrea crónica);
10. Un historial de perforación gastrointestinal y/o fístula, antecedentes de obstrucción gastrointestinal (incluida la obstrucción intestinal incompleta que requiere nutrición parenteral), o resección intestinal extensa (resección parcial del colon o resección de intestino pequeño extenso, con diarrea crónica) dentro de los 6 meses antes de la primera dosis;
11. Aquellos que han recibido radioterapia de tórax> 30 Gy dentro de los 6 meses previos a la primera dosis, radioterapia sin chest> 30 Gy dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis, y la radioterapia paliativa ≤ 30 Gy dentro de las 2 semanas antes de la primera dosis, y que no se han recuperado de la toxicidad y/o complicaciones de estas intervenciones a NCI-CTC AE ≤ Grado 1 (excepción de alopecia y fatigue). Se permite la radioterapia paliativa para controlar los síntomas, pero debe completarse al menos 2 semanas antes de la primera dosis, y no se programa una radioterapia adicional para la misma lesión;
12. Aquellos que han recibido vacunas atenuadas en vivo o vivas dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis, o planean recibir vacunas vidas o vivas atenuadas durante el período de estudio. Se permite el uso de vacunas inactivadas;
13. Infecciones graves dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis, incluidas, entre otros, complicaciones que requieren hospitalización, como sepsis o neumonía severa; infecciones activas que han recibido tratamiento antiinfeccioso sistémico dentro de las 2 semanas antes de la primera dosis (excluyendo el tratamiento antiviral para la hepatitis B o C);
14. Aquellos con antecedentes de tendencias hemorrágicas graves o trastornos de coagulación; Aquellos con síntomas hemorrágicos clínicamente significativos dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis, que incluye, entre otros, hemorragias gastrointestinales, hemoptisis (definida como tos en tos o vomitando ≥ 1 cucharadita de sangre o coágulos sanguíneos pequeños, o solo tos en sangre sin esputo; aquellos con sangre en la sangre se permiten inscribirse), hemorragia no nasal (excluyendo la Eputa; aquellos que han recibido terapia antiplaquetaria o anticoagulante continuos (a excepción del uso preventivo de anticoagulantes, como el uso de anticoagulantes para mantener permeabilidad venosa) dentro de los 14 días antes de la primera dosis;
15. Aquellos que se han sometido a una cirugía mayor o experimentaron un trauma grave dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis, o tienen una cirugía mayor planificada dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis (según lo determinado por el investigador);
16. Presencia de derrame pleural clínicamente descontrolado o ascitis (se pueden reclutar sujetos que no requieren drenaje del derrame o que no tienen un aumento significativo en el derrame después de 3 días de dejar de drenaje)
17. Historia previa de neumonía no infecciosa que requiere tratamiento sistémico de glucocorticoides o enfermedad pulmonar intersticial actual;
18. Aquellos con antecedentes de inmunodeficiencia; aquellos con pruebas positivas de anticuerpos contra el VIH;
19. Historia conocida de trasplante de órganos alogénicos y trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas;
20. Los sujetos con hepatitis B activa no tratada (HBSAG positiva y HBV-DNA> 1000 copias/ml (200 UI/ml) o por encima del límite inferior de detección, lo que sea más alto) para los sujetos con hepatitis B que deben recibir tratamiento contra el virus antihepatitis B durante el período de tratamiento del estudio; sujetos con sujetos activos de hepatitis C (anticuerpos VHC positivos y niveles de ARN de VHC por encima del límite inferior de detección);
21. Presencia conocida de tuberculosis pulmonar activa (TB);
22. Infección de sífilis activa conocida;
23. Alergia conocida a cualquier componente de cualquier medicamento de estudio; Una historia conocida de hipersensibilidad severa a otros anticuerpos monoclonales
24. Aquellos con antecedentes de inmunodeficienc; aquellos que actualmente reciben corticosteroides sistémicos a largo plazo u otros inmunosupresores;
25. Una historia conocida de enfermedad mental, abuso de drogas, alcohol o adicción a las drogas;
26. La toxicidad de la terapia antitumoral previa no se ha relevado, lo que se define como la toxicidad no ha vuelto al grado 1 o inferior especificado en NCI CTCAE 5.0, o el nivel especificado en los criterios de inclusión/exclusión, excepto la alopecia y la fatiga;
27. Metástasis sintomáticas del SNC conocidas y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden inscribirse en el ensayo si son clínicamente estables (no hay evidencia de progresión de imágenes durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento experimental, no hay evidencia de nuevas metástasis cerebrales o un aumento de tamaño de las metástasis cerebrales preexistentes según lo confirmado por las imágenes repetidas) y no requieren terapia con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera Dose del tratamiento experimental. Esta excepción no incluye meningitis carcinomatosa, que debe excluirse independientemente de si es clínicamente estable.

28. Historia de otras neoplasias primarias en 5 años, excepto::

    • Malignas que han estado en remisión completa durante al menos 2 años antes de la inscripción y para los cuales no se requirió ningún otro tratamiento durante el período de estudio.
    • cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente o nevo maligno sin evidencia de recurrencia de la enfermedad.
    • carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de recurrencia de la enfermedad
29. Sujetos que están embarazadas o amamantando o planean amamantar durante el estudio;
30. Otras enfermedades agudas o crónicas, trastornos psiquiátricos o valores anormales de pruebas de laboratorio que podrían aumentar los riesgos asociados con la participación del estudio o el estudio de la administración de medicamentos o interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, en el juicio del investigador, hacer que el paciente no sea elegible para la participación en el estudio.
31. Trastornos metabólicos no controlados, o enfermedades locales o sistémicas debido a tumores no malignos, enfermedades o síntomas secundarios del tumor, lo que puede conducir a un mayor riesgo médico y/o incertidumbre en la evaluación de supervivencia, o enfermedades que el investigador considera que no se adapta a la inscripción;