CTDNA-MRD guidet eskalering af Ivonescimab og docetaxel i avanceret NSCLC med langvarige reaktioner på førstelinje immunterapi (CR1stal-adaptiv)

Inkluderingskriterier:

1. Skilt skriftligt informeret samtykke inden nogen undersøgelsesrelaterede procedurer, vær villig og i stand til at gennemføre besøg, behandlingsregime og laboratorieundersøgelser, der er specificeret i tidsplanen, og overholde andre krav i undersøgelsen;
2. I alderen ≥18 og ≤75 år gammel;
3. ECOG PS-score 0-1;
4. Forventet overlevelsestid ≥ 12 uger;
5. Patienter med fase IIIB-IIIC og IV ikke-småcellet lungekræft bekræftet af histologi eller cytologi, som ikke kan behandles lokalt (TNM-lungekræftssaging af den 9. udgave af International Association for the Study of Lung Cancer og American Joint Committee on Cancer Classification);
6. Der må ikke være EGFR-genfølsom mutation, ALK-genfusion eller ROS1-genfusion i ikke-squamous carcinoma
7. Immunoterapi kombineret med platinholdig dublet-kemoterapi som et første-linjestandardbehandlingsregime;
8. Ikke-PD med PFS ved screening tilmelding er 11 til 15 måneder;
9. I henhold til responsevalueringskriterierne i faste tumorer (RECIST version 1.1) anbefales det at have mindst en målbar læsion, men patienter uden målbare læsioner kan stadig inkluderes i gruppen (primær tumor -tilbagefald eller nye metastatiske læsioner betragtes som PD).

Deltagere med hjernemetastaser, der er asymptomatiske, eller hvis symptomer er stabile efter lokal behandling får lov til at tilmelde sig, så længe deltagerne opfylder følgende betingelser:

1. Der er målbare læsioner uden for det centrale nervesystem
2. Intet symptomer på centralnervesystemet eller ingen forværring af symptomer i mindst 2 uger
3. Intet behov for glukokortikoidbehandling eller glukokortikoidbehandling blev afbrudt inden for 7 dage før den første dosis, eller glucocorticoid -doseringen var stabil og reduceret til mindre end 10 mg/dag prednison (eller tilsvarende dosis) inden for 7 dage før den første dosis.

10. Mød følgende laboratorieindikatorer (inden for 14 dage før den første behandling):

1. Rutinemæssig blodprøve: Absolut neutrofiltælling ≥1,5 × 109/L; blodpladetælling ≥100 × 109/L; Hemoglobinindhold ≥9,0 g/dL (ingen blodtransfusion eller erythropoietin-afhængig administration inden for 7 dage).
2. Leverfunktion: Total Bilirubin (Tbil) ≤1,5 ​​× Øvre grænse for normal (ULN); For patienter med levermetastase eller bekræftet/mistænkt Gilberts syndrom, tbil ≤3 × Uln; I fravær af levermetastase, alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 × Uln. For patienter med levermetastase, ALT eller AST ≤5 × Uln.
3. Nyrefunktion: Serumkreatinin (CR) ≤ 1,5 gange ULN eller CR-clearance ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault-formel), og urinrutine-testresultater viser urinprotein (UPRO) <2+ eller 24-timers urinprotein-kvantificering <1G.
4. Koagulationsfunktion: International Normaliseret forhold (INR) ≤ 1,5 gange ULN eller delvis thromboplastin -tid (PTT) eller aktiveret delvis thromboplastin -tid (APTT) ≤ 1,5 gange ULN; Hvis undersøgelsesdeltagerne modtager antikoagulantbehandling, så længe PT er inden for området for antikoagulantmiddel;
5. Hjertefunktion: Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50% 11. For kvindelige undersøgelsesdeltagere i den fødedygtige alder skal en urin- eller serum graviditetstest med et negativt resultat udføres inden for 3 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin (dag 1 i cyklus 1). Hvis urin graviditetstestresultatet ikke kan bekræftes som negativt, kræves en blodgraviditetstest. Kvinder i ikke-barnebærende alder er defineret som kvinder, der har været postmenopausal i mindst 1 år, eller har gennemgået kirurgisk sterilisering eller hysterektomi; Hvis der er risiko for graviditet, skal alle undersøgelsesdeltagere (hvad enten de er mandlige eller kvinder) bruge præventionsforanstaltninger med en årlig svigtfrekvens på mindre end 1% i hele behandlingsperioden indtil 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin (eller 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin).

12. Hvis en intakt mandlig undersøgelsesdeltager har seksuel omgang med en kvindelig partner af reproduktionspotentiale, skal undersøgelsesdeltageren bruge effektiv prævention fra screening indtil dag 120 efter den sidste dosis. Hvorvidt man skal afbryde prævention efter dette tidspunkt skal diskuteres med efterforskeren.

Ekskluderingskriterier:

1. Samtidig deltagelse i en anden interventionsklinisk undersøgelse eller modtagelse af et andet undersøgelsesmedicin, medmindre deltager i en observationsklinisk undersøgelse ；
2. Systemisk terapi med proprietære kinesiske medicin med antitumorindikationer eller immunmodulerende lægemidler (inklusive thiopeptider, interferoner, interleukiner, undtagen dem, der bruges lokalt til kontrol af hydrothorax eller ascites) inden for 2 uger før den første dosis ；
3. Ingen målbare læsioner som defineret af RECIST 1.1 på grund af forudgående radikal behandling (f.eks. Kirurgi eller strålebehandling)
4. Personer, der har modtaget systemisk antiangiogen terapi;
5. Personer, der er tilmeldt en anden klinisk undersøgelse på samme tid, medmindre det er en ikke-interventionel klinisk undersøgelse eller opfølgningsperioden for en interventionsundersøgelse (defineret som tiden mellem den første dosis af denne undersøgelse og den sidste dosis af den tidligere kliniske undersøgelse er mere end 4 uger eller mere end 5 halveringstider af andre undersøgelsesmedicin, hvilket som helst er kortere);
6. I screeningsperioden viser billeddannelse, at tumoren omgiver vigtige blodkar eller der er betydelig nekrose eller hulrum, og efterforskeren bestemmer, at indgangen til undersøgelsen vil forårsage en risiko for blødning;
7. Billeddannelsesresultater i løbet af screeningsperioden viser, at tumoren invaderer vigtige perifere organer og blodkar (såsom hjertet og pericardium, luftrør, spiserør, aorta, overlegen vena cava osv.) Eller der er risiko for at udvikle esophagotracheal fistel eller esophagople -faste fistula;
8. Aktive autoimmune sygdomme, der kræver systemisk behandling (såsom behandling med sygdomsmodificerende lægemidler, kortikosteroider og immunsuppressiva) inden for 2 år før den første dosis (ekskl. IRAES forårsaget af anvendelse af PD-1/L1-hæmmere). Udskiftningsterapi (såsom thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidudskiftningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en systemisk behandling;

9. En historie med større sygdomme inden for 1 år før den første dosis, specifikt:

   • Ustabil angina, myokardieinfarkt, kongestiv hjertesvigt (NYHA -klassificering ≥ Klasse 2) eller vaskulære sygdomme (såsom aorta -aneurisme med risiko for brud), der kræver indlæggelse inden for 12 måneder før den første dosis eller andre hjertereskader, der kan påvirke sikkerhedsevalueringen af ​​undersøgelsen af ​​undersøgelsen (såsom dårligt kontrolled arrhythmia, myocardial er osv. Esv.);
   • Lever encephalopati, hepatorenal syndrom eller børnepugh klasse B eller mere alvorlig cirrhose
   • Nuværende hypertension med systolisk blodtryk ≥150 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥100 mmHg efter oral antihypertensiv terapi;
   • Hyperglykæmi, der ikke kan kontrolleres efter behandling (fastende blodsukker> 10 mmol/L);
   • En historie med esophageal og gastrisk varices med alvorlige mavesår og uløste sår, abdominale fistler, intraabdominale abscesser eller akut gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før den første dosis;
   • Eventuelle arterielle tromboemboliske begivenheder, venøs tromboemboliske begivenheder med klasse 3 orabove som specificeret i NCI CTCAE 5.0, forbigående iskæmiske angreb, cerebrovaskulære ulykker, hypertensive kriser eller hypertensiv encephalopati, der skete inden for 6 måneder før de første dosis;
   • Akut forværring af kronisk obstruktiv lungesygdom, der forekom inden for 4 uger før den første dosis;
   • Aktiv eller tidligere historie med inflammatorisk tarmsygdom (såsom Crohns sygdom, ulcerøs colitis eller kronisk diarré);
10. En historie med gastrointestinal perforation og/eller fistel, en historie med gastrointestinal obstruktion (inklusive ufuldstændig tarmobstruktion, der kræver parenteral ernæring) eller omfattende tarmresektion (delvis tyktarmsresektion eller omfattende tarmresektion med kronisk diarré) inden for 6 måneder før den første dosis;
11. De, der har modtaget bryststrålebehandling> 30 Gy inden for 6 måneder før den første dosis, ikke-keste strålebehandling> 30 Gy inden for 4 uger før den første dosis, og palliativ strålebehandling ≤ 30 Gy inden for 2 uger før den første dosis, og som ikke har gendannet fra toksiciteten og/eller komplikationer af disse interventioner til NCI-CTC AE ≤ grad 1 (eksklusiv alopi og død). Palliativ strålebehandling for at kontrollere symptomer er tilladt, men den skal afsluttes mindst 2 uger før den første dosis, og ingen yderligere strålebehandling er planlagt til den samme læsion;
12. De, der har modtaget levende eller levende svækkede vacciner inden for 4 uger før den første dosis, eller planlægger at modtage levende eller levende svækkede vacciner i undersøgelsesperioden. Brugen af ​​inaktiverede vacciner er tilladt;
13. Alvorlige infektioner inden for 4 uger før den første dosis, herunder men ikke begrænset til komplikationer, der kræver indlæggelse, såsom sepsis eller alvorlig lungebetændelse; aktive infektioner, der har modtaget systemisk anti-infektionsbehandling inden for 2 uger før den første dosis (ekskl. Antiviral behandling af hepatitis B eller C);
14. Dem med en historie med alvorlige blødningstendenser eller koagulationsforstyrrelser; Dem med klinisk signifikante blødningssymptomer inden for 4 uger før den første dosis, herunder men ikke begrænset til gastrointestinal blødning, hæmoptyse (defineret som hoste op eller opkast ≥ 1 tsk blod eller små blodpropper eller kun hoste blod uden sputum; dem med blod i sputumet får tilmeldt at blive tilmeldt), nasal blødning (udelukkende epistax og blodig nas af udskrivning); De, der har modtaget kontinuerlig antiplatelet eller antikoagulantbehandling (undtagen forebyggende anvendelse af antikoagulantia, såsom anvendelse af antikoagulantia til at opretholde venøs patency) inden for 14 dage før den første dosis;
15. De, der har gennemgået større kirurgi eller oplevet alvorligt traumer inden for 4 uger før den første dosis, eller har en større operation planlagt inden for 4 uger efter den første dosis (som bestemt af efterforskeren);
16. Tilstedeværelse af klinisk ukontrolleret pleural effusion eller ascites (forsøgspersoner kan rekrutteres, som ikke kræver dræning af effusionen, eller som ikke har en markant stigning i effusionen efter 3 dages ophør med dræning)
17. Tidligere historie med ikke-infektiøs lungebetændelse, der kræver systemisk glukokortikoidbehandling eller nuværende interstitiel lungesygdom;
18. Dem med en historie med immundefekt; dem med positive HIV -antistofprøver;
19. Kendt historie om allogen organtransplantation og allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation;
20. Personer med ubehandlet aktiv hepatitis B (HBsAg-positiv og HBV-DNA> 1000 kopier/ml (200 IE/ml) eller over den nedre grænse for detektion, alt efter hvad der er højere), for personer med hepatitis B, der er forpligtet til at modtage anti-hepatitis B-virusbehandling i undersøgelsesbehandlingsperioden; Personer med aktive hepatitis C-forsøgspersoner (HCV-antistofpositive og HCV-RNA-niveauer over den nedre detektionsgrænse);
21. Kendt tilstedeværelse af aktiv lunge tuberkulose (TB);
22. Kendt aktiv syfilisinfektion;
23. Kendt allergi til enhver komponent i ethvert undersøgelsesmedicin; En kendt historie med alvorlig overfølsomhed over for andre monoklonale antistoffer
24. Dem med en historie med immunodeficitet; De, der i øjeblikket modtager langvarige systemiske kortikosteroider eller andre immunsuppressiva;
25. En kendt historie med mental sygdom, stofmisbrug, alkohol- eller stofmisbrug;
26. Toksiciteten af ​​tidligere antitumorterapi er ikke lettet, hvilket er defineret som toksiciteten er ikke returneret til grad 1 eller under specificeret i NCI CTCAE 5.0 eller det niveau, der er specificeret i inkluderings-/ekskluderingskriterierne, bortset fra alopecia og træthed;
27. Kendte symptomatiske CNS -metastaser og/eller carcinomatøs meningitis. Personer med tidligere behandlede hjernemetastaser kan være indskrevet i forsøget, hvis de er klinisk stabile (intet bevis for billeddannelsesprogression i mindst 4 uger før den første dosis af den eksperimentelle behandling, ingen bevis for nye hjernemetastaser eller stigning i størrelse af allerede eksisterende hjernemetastaser som bekræftet ved gentagelsesafbildning) og kræver ikke steroidbehandling i mindst 14 dage før den første dosis af eksperimentets behandling. Denne undtagelse inkluderer ikke carcinomatøs meningitis, som skal udelukkes uanset om den er klinisk stabil.

28. Historie om andre primære maligniteter inden for 5 år undtagen ：

    • Maligniteter, der har været i fuldstændig remission i mindst 2 år før tilmelding, og som ingen anden behandling var påkrævet i undersøgelsesperioden.
    • Tilstrækkeligt behandlet hudkræft ikke-melanom eller ondartet nevus uden bevis for gentagelse af sygdomme.
    • tilstrækkeligt behandlet karcinom in situ uden bevis for gentagelse af sygdomme
29. Emner, der er gravide eller ammer eller planlægger at amme under undersøgelsen;
30. Andre akutte eller kroniske sygdomme, psykiatriske lidelser eller unormale laboratorietestværdier, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller undersøgelsesmedicinsk administration eller forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og i efterforskerens dom, gør patienten uberettiget til deltagelse i undersøgelsen.
31. Ukontrollerede metaboliske lidelser eller lokale eller systemiske sygdomme på grund af ikke-maligne tumorer eller sygdomme eller symptomer, der er sekundære med tumoren, hvilket kan føre til højere medicinsk risiko og/eller usikkerhed i overlevelsesvurdering eller sygdomme, som efterforskeren finder uegnet til tilmelding;