CTDNA-MRD Руководящаяся эскалация IVONESCIMAB и доцетаксела в продвинутом NSCLC с долгосрочными реакциями на иммунотерапию первой линии (CR1STAL-адаптивное)

Критерии включения:

1. Подписать письменное информированное согласие до каких-либо процедур, связанных с исследованием, быть готовым и способным завершить посещения, режим лечения и лабораторные испытания, указанные в графике, и соблюдать другие требования исследования;
2. В возрасте ≥18 и ≤75 лет;
3. Ecog PS оценка 0-1;
4. Ожидаемое время выживания ≥ 12 недель;
5. Пациенты с стадией IIIB-IIIC и немелкоклеточным раком легких, подтвержденных гистологией или цитологией, которые нельзя лечить на местном уровне (поставка рака легких TNM в 9-м издании Международной ассоциации по изучению рака легких и Американского совместного комитета по классификации рака);
6. Не должно быть чувствительной к генам гена мутация EGFR, слияние гена ALK или слияние гена RoS1 при неквамузной карциноме
7. Иммунотерапия в сочетании с химиотерапией Doublet-содержащей платины в качестве стандартной режима лечения первой линии;
8. Не-PD с PFS при зачислении на скрининг составляет от 11 до 15 месяцев;
9. Согласно критериям оценки ответа в солидных опухолях (RECIST версия 1.1), рекомендуется иметь хотя бы одно измеримое поражение, но пациенты без измеримых поражений все еще могут быть включены в группу (первичный рецидив опухоли или новые метастатические поражения считаются PD).

Участники с метастазами головного мозга, которые являются бессимптомными или чьи симптомы стабильны после того, как локальное лечение разрешается зарегистрироваться, если участники соответствуют следующим условиям:

1. Есть измеримые поражения за пределами центральной нервной системы
2. Нет симптомов центральной нервной системы или отсутствие ухудшения симптомов в течение не менее 2 недель
3. Нет необходимости в обработке глюкокортикоидов или обработке глюкокортикоидов не было прекращено в течение 7 дней до первой дозы, или дозировка глюкокортикоидов была стабильной и уменьшена до менее 10 мг/день преднизон (или эквивалентная доза) в течение 7 дней до первой дозы.

10. Следите за следующими лабораторными показателями (в течение 14 дней до первого лечения):

1. Рутинный анализ крови: абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 × 109/л; Количество тромбоцитов ≥100 × 109/л; Содержание гемоглобина ≥9,0 г/дл (без переливания крови или эритропоэтин-зависимого введения в течение 7 дней).
2. Функция печени: общий билирубин (TBIL) ≤1,5 ​​× верхний предел нормального (ULN); Для пациентов с метастазированием печени или подтвержденным/подозреваемым синдромом Гилберта, TBIL ≤3 × ULN; В отсутствие метастазирования печени аланиновая аминотрансфераза (ALT) и аспартат -аминотрансфераза (AST) ≤2,5 × ULN. Для пациентов с метастазированием в печени Alt или AST ≤5 × Uln.
3. Почечная функция: сывороточный креатинин (CR) ≤ 1,5 раза клиренс ULN или CR ≥ 50 мл/мин (формула Cockcroft-Gault), а результаты рутинного теста мочи показывают количественную оценку белка мочи мочи <2+ или 24-часового белка <1G.
4. Функция коагуляции: международное нормализованное соотношение (INR) ≤ 1,5 раза ULN или частичное время тромбопластина (PTT) или активированное частичное время тромбопластина (APTT) ≤ 1,5 раза ULN; Если участники исследования получают антикоагулянтную терапию, пока PT находится в пределах диапазона антикоагулянтного препарата;
5. Функция сердца: фракция выброса левого желудочка (LVEF) ≥ 50% 11. Для женских участников исследования детородного возраста, тест на беременность мочи или сыворотку с отрицательным результатом должен быть выполнен в течение 3 дней до первой дозы препарата для изучения (день 1 цикла 1). Если результат теста на беременность мочи не может быть подтвержден как отрицательный, требуется тест на беременность в крови. Женщины возраста, не являющегося делом, определяются как женщины, которые были постменопаузаль в течение не менее 1 года, или подвергались хирургической стерилизации или гистерэктомии; Если есть риск беременности, все участники исследования (будь то мужчина или женщина) должны использовать противозачаточные меры с годовым уровнем неудачи менее 1% в течение периода лечения до 120 дней после последней дозы учебного препарата (или 180 дней после последней дозы учебного препарата).

12. Если у интактного участника исследования мужского пола вступает половой акт с женским партнером репродуктивного потенциала, участник исследования должен использовать эффективную контрацепцию от скрининга до 120 -х днем ​​после последней дозы. Следует ли обсудить контрацепцию после этого момента, следует обсудить со следователем.

Критерии исключения:

1. Одновременное участие в другом интервенционном клиническом исследовании или получении другого исследуемого препарата, если не участвовать в клиническом исследовании наблюдания ；
2. Системная терапия с запатентованными китайскими лекарствами с противоопухолевыми показателями или иммуномодулирующими препаратами (включая тиопептиды, интерфероны, интерлейкины, за исключением тех, которые используются локально для контроля гидроторакса или асцита) в течение 2 недель до первой дозы ；
3. Нет измеримых поражений, как определено в результате RECIST 1.1 из -за предшествующего радикального лечения (например, хирургия или лучевая терапия)
4. Субъекты, которые получили системную антиангиогенную терапию;
5. Субъекты, которые включены в другое клиническое исследование в то же время, если только это не взимаемое клиническое исследование или последующий период интервенционного исследования (определяется как время между первой дозой данного исследования и последней дозой предыдущего клинического исследования, составляющее более 4 недель или более 5 полулезни других исследований, какое-то меньше);
6. В течение периода скрининга визуализация показывает, что опухоль окружает важные кровеносные сосуды или существует значительный некроз или полость, и исследователь определяет, что вход в исследование вызовет риск кровотечения;
7. Результаты визуализации в течение периода скрининга показывают, что опухоль вторгается в важные периферические органы и кровеносные сосуды (такие как сердце и перикард, трахея, пищевод, аорта, превосходная вена и т. Д.) Или риск развития пищевода -фистулы или пищевода -фистулы;
8. Активные аутоиммунные заболевания, требующие системного лечения (например, лечение лекарственными средствами, модифицирующими заболевание, кортикостероидами и иммунодепрессантами) в течение 2 лет до первой дозы (за исключением Ирасов, вызванных использованием ингибиторов PD-1/L1). Заместительная терапия (такая как тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при недостаточности надпочечников или гипофиза) не считается системным лечением;

9. История основных заболеваний в течение 1 года до первой дозы, в частности:

   • Нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность (классификация NYHA ≥ класса 2) или сосудистые заболевания (такие как аневризма аорты, с риском разрыва), которые требуют госпитализации в течение 12 месяцев до первой дозы, или другая сердечная повреждения, которые могут повлиять на оценку безопасности препарата исследования, такого как плохо контролируемое утешение, Myocardi -Isichamia и т. Д.);
   • Печеночная энцефалопатия, гепаторенальный синдром или детский класс B или более тяжелый цирроз
   • Текущая гипертония с систолическим артериальным давлением ≥150 мм рт. Ст. Или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт. Ст. После пероральной антигипертензивной терапии;
   • Гипергликемия, которую нельзя контролировать после лечения (глюкоза крови натощак> 10 ммоль/л);
   • История вариконов пищевода и желудка, с тяжелыми язвами и неразрешенными ранами, фистулами живота, внутрибрюшными абсцессами или острым желудочно -кишечным кровотечением в течение 6 месяцев до первой дозы;
   • Любые артериальные тромбоэмболические события, венозные тромбоэмболические события Orabove 3 степени, как указано в NCI CTCAE 5.0, временные ишемические атаки, цереброваскулярные аварии, гипертонические кризисы или гипертоническая энцефалопатия, которые произошли в течение 6 месяцев до первой дозы;
   • Острое обострение хронической обструктивной болезни легких, которая произошла в течение 4 недель до первой дозы;
   • Активный или предыдущий анамнез воспалительного заболевания кишечника (например, болезнь Крона, язвенного колита или хроническая диарея);
10. История желудочно -кишечной перфорации и/или свища, история желудочно -кишечной обструкции (включая неполную кишечную обструкцию, требующую парентерального питания) или обширная резекция кишечника (частичная резекция толстой кишки или обширная резекция тонкой кишки, с хронической диареей) в течение 6 месяцев до первой дозы;
11. Те, кто получил лучевую терапию грудной клетки> 30 Гр в течение 6 месяцев до первой дозы, безжаловой лучевой терапии> 30 Гр в течение 4 недель до первой дозы, и паллиативная лучевая терапия ≤ 30 Гр в течение 2 недель до первой дозы, и которые не восстановили от токсичности и/или осложнений этих вмешательств в NCI-CTC ae ≤ класс 1 (исключительно алока и фалигии). Паллиативная лучевая терапия для контроля симптомов допускается, но она должна быть завершена как минимум за 2 недели до первой дозы, и никакой дополнительной лучевой терапии не запланировано для того же поражения;
12. Те, кто получил живые или живые аттенуированные вакцины в течение 4 недель до первой дозы, или планируют получать живые или живые ослабленные вакцины в течение периода исследования. Использование инактивированных вакцин разрешено;
13. Тяжелые инфекции в течение 4 недель до первой дозы, включая, но не ограничиваясь осложнениями, требующими госпитализации, таких как сепсис или тяжелая пневмония; активные инфекции, которые получали системное противоинфекционное лечение в течение 2 недель до первой дозы (за исключением антивирусного лечения гепатита B или C);
14. Те, у кого в анамнезе сильные тенденции к кровотечению или нарушения коагуляции; Те, у кого клинически значимые симптомы кровотечения в течение 4 недель до первой дозы, включая, но не ограничиваясь желудочно -кишечным кровотечением, гемоптизис (определяемый как кашель или рвота ≥ 1 чайной ложки крови или мелких кровяных сгустков, или только кашляет кровь без мокрота; те с крови в мокроте можно зарегистрировать), наверняясь к крови (кровь), наверняка), наверняясь к крови). Те, кто получал непрерывную антиагреганту или антикоагулянтную терапию (за исключением профилактического использования антикоагулянтов, таких как использование антикоагулянтов для поддержания венозной проходимости) в течение 14 дней до первой дозы;
15. Те, кто перенес серьезную хирургию или испытали тяжелую травму в течение 4 недель до первой дозы, или сделали серьезную операцию, запланированную в течение 4 недель после первой дозы (как определено следователем);
16. Наличие клинически неконтролируемого плеврального выпота или асцита (субъекты могут быть набраны, которые не требуют дренажа выпота или которые не имеют значительного увеличения выпота после 3 дней прекращения дренажа)
17. Предыдущая история неинфекционной пневмонии, требующей системного лечения глюкокортикоидов или текущего междообразного заболевания легких;
18. Те, у кого история иммунодефицита; те, у кого положительные тесты антител на ВИЧ;
19. Известная история трансплантации аллогенных органов и аллогенной гематопоэтической трансплантации стволовых клеток;
20. Субъекты с необработанным активным гепатитом В (HBSAG-положительным и HBV-DNA> 1000 экземпляров/мл (200 МЕ/мл) или выше нижнего предела обнаружения, в зависимости от того, что выше), для субъектов с гепатитом В, которые должны получать вирус антигепатита В в течение исследуемого лечения; Субъекты с активными субъектами гепатита С (положительное антитело к HCV и уровни HCV-РНК выше нижнего предела обнаружения);
21. Известное присутствие активного туберкулеза легких (ТБ);
22. Известная активная инфекция сифилиса;
23. Известная аллергия на любой компонент любого учебного препарата; известная история тяжелой гиперчувствительности к другим моноклональным антителам
24. Те, у кого есть история иммунодефики; те, кто в настоящее время получает долгосрочные системные кортикостероиды или другие иммунодепрессанты;
25. Известная история психических заболеваний, злоупотребления наркотиками, алкоголя или наркомании;
26. Токсичность предыдущей противоопухолевой терапии не была облегчена, которая определяется как токсичность, не возвращается до 1 степени или ниже, указанного в NCI CTCAE 5.0, или уровень, указанный в критериях включения/исключения, за исключением алопеции и усталости;
27. Известный симптоматический CNS Метастазы и/или карциноматозный менингит. Субъекты с ранее лечившимися метастазами мозга могут быть включены в исследование, если они являются клинически стабильными (нет доказательств прогрессирования визуализации в течение по меньшей мере 4 недели до первой дозы экспериментального лечения, нет доказательств новых метастазов в мозг или увеличения размера ранее существовавших метастазов в мозг, подтвержденных повторной визуализацией) и не требует стериодной терапии, по крайней мере, 14 дней до первой дозы. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который должен быть исключен независимо от того, является ли он клинически стабильным.

28. История других первичных злокачественных новообразований в течение 5 лет, за исключением:

    • Злокачественные новообразования, которые находились в полной ремиссии в течение как минимум за 2 года до зачисления, и для которых не требовалось другого лечения в течение периода исследования.
    • Адекватно лечил немеланому рак кожи или злокачественный невус без признаков рецидива заболевания.
    • адекватно лечив карциному на месте без признаков рецидивов заболеваний
29. Субъекты, которые беременны или кормят грудью или планируют кормить грудью во время исследования;
30. Другие острые или хронические заболевания, психиатрические расстройства или аномальные лабораторные тестируемые значения, которые могут повысить риски, связанные с участием в исследовании или изучение Управления лекарств, или мешать интерпретации результатов исследования, и, в решении исследователя, сделает пациента неспособным для участия в исследовании.
31. Неконтролируемые метаболические нарушения, или локальные или системные заболевания из-за незлокачественных опухолей, или заболеваний или симптомов, вторичных по отношению к опухоли, что может привести к повышению медицинского риска и/или неопределенности в оценке выживаемости или заболеваниям, которые исследователь считает не подходящим для зачисления;