CTDNA-MRD begeleidde escalatie van IvonesCimab en docetaxel in geavanceerde NSCLC met langetermijnreacties op eerstelijns immunotherapie (CR1STAL-adaptief)

Inclusiecriteria:

1. Onderteken schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan eventuele studie-gerelateerde procedures, wees bereid en in staat om de bezoeken, behandelingsregime en laboratoriumtests te voltooien die in het schema zijn gespecificeerd en voldoen aan andere vereisten van het onderzoek;
2. Leeftijd ≥18 en ≤75 jaar oud;
3. ECOG PS-score 0-1;
4. Verwachte overlevingstijd ≥ 12 weken;
5. Patiënten met stadium IIIB-IIIC en IV niet-kleincellige longkanker bevestigd door histologie of cytologie die niet lokaal kunnen worden behandeld (TNM Long Cancer Staging van de 9e editie van de International Association for the Study of Long Cancer and the American Joint Committee on Cancer Classification);
6. Er mag geen EGFR-gen-gevoelige mutatie, ALK-genfusie of ROS1-genfusie zijn in niet-kwakelijk carcinoom
7. Immunotherapie gecombineerd met platina-bevattende doubletchemotherapie als een eerstelijns standaard behandelingsregime;
8. Niet-PD met PFS bij screening inschrijving is 11 tot 15 maanden;
9. Volgens de responsevaluatiecriteria bij solide tumoren (RECIST -versie 1.1) wordt het aanbevolen om ten minste één meetbare laesie te hebben, maar patiënten zonder meetbare laesies kunnen nog steeds worden opgenomen in de groep (primaire tumorherhaling of nieuwe metastatische laesies worden beschouwd als PD).

Deelnemers met hersenmetastasen die asymptomatisch zijn of wiens symptomen stabiel zijn na de lokale behandeling, mogen zich inschrijven, zolang de deelnemers aan de volgende voorwaarden voldoen:

1. Er zijn meetbare laesies buiten het centrale zenuwstelsel
2. Geen symptomen van het centrale zenuwstelsel of geen verslechtering van de symptomen gedurende ten minste 2 weken
3. Geen behoefte aan glucocorticoïde behandeling of glucocorticoïde behandeling werd stopgezet binnen 7 dagen vóór de eerste dosis, of de glucocorticoïde dosering was stabiel en teruggebracht tot minder dan 10 mg/dag prednison (of gelijkwaardige dosis) binnen 7 dagen vóór de eerste dosis.

10. voldoen aan de volgende laboratoriumindicatoren (binnen 14 dagen vóór de eerste behandeling):

1. Routinematige bloedtest: absolute aantal neutrofielen ≥1,5 × 109/l; Ploedplaatjestelling ≥100 × 109/l; Hemoglobinegehalte ≥9,0 g/dl (geen bloedtransfusie of erytropoëtine-afhankelijke toediening binnen 7 dagen).
2. Leverfunctie: totaal bilirubine (TBIL) ≤1,5 ​​× bovengrens van normaal (ULN); voor patiënten met levermetastase of bevestigde/vermoedelijke Gilbert's syndroom, TBIL ≤3 × uln; Bij afwezigheid van levermetastase, alanine aminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤2,5 × uln. Voor patiënten met levermetastase, ALT of AST ≤5 × ULN.
3. Nierfunctie: serumcreatinine (CR) ≤ 1,5 keer ULN of CR-klaring ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault-formule), en urine routinematige testresultaten tonen urine-eiwit (UPRO) <2+ of 24-uur urine-eiwitkwantificering <1G.
4. Coagulatiefunctie: internationale genormaliseerde verhouding (INR) ≤ 1,5 keer uln of gedeeltelijke tromboplastinetijd (PTT) of geactiveerde gedeeltelijke tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 keer ULN; Als de deelnemers aan de studie antistollingstherapie ontvangen, zolang PT zich binnen het bereik van het anticoagulerende medicijn bevindt;
5. Cardiale functie: linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) ≥ 50% 11. Voor vrouwelijke studie -deelnemers van de vruchtbare leeftijd, moet een urine- of serumzwangerschapstest met een negatief resultaat worden uitgevoerd binnen 3 dagen vóór de eerste dosis studiemedicatie (dag 1 van cyclus 1). Als het urine -zwangerschapstestresultaat niet als negatief kan worden bevestigd, is een bloedzwangerschapstest vereist. Vrouwen van niet-kinderlijke leeftijd worden gedefinieerd als vrouwen die al minstens 1 jaar postmenopauzaal zijn geweest of chirurgische sterilisatie of hysterectomie hebben ondergaan; Als er een risico op zwangerschap bestaat, moeten alle deelnemers aan de studie (of het nu mannelijk of vrouwelijk) anticonceptiemaatregelen gebruiken met een jaarlijks faalpercentage van minder dan 1% gedurende de behandelingsperiode tot 120 dagen na de laatste dosis studiemedicijn (of 180 dagen na de laatste dosis studiegeneesmiddelen).

12. Als een intacte mannelijke studie -deelnemer geslachtsgemeenschap heeft met een vrouwelijke partner van reproductief potentieel, moet de deelnemer aan de studie effectieve anticonceptie gebruiken van screening tot dag 120 na de laatste dosis. Of deze tijdstip de anticonceptie moet beëindigen, moet met de onderzoeker worden besproken.

Uitsluitingscriteria:

1. Gelijktijdige deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek of ontvangst van een ander onderzoeksgeneesmiddel, tenzij deelnemen aan een observationele klinische studie ；
2. Systemische therapie met gepatenteerde Chinese medicijnen met anti-tumor indicaties of immunomodulerende geneesmiddelen (inclusief thiopeptiden, interferonen, interleukines, behalve die lokaal worden gebruikt voor de controle van hydrothorax of ascites) binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis ；
3. Geen meetbare laesies zoals gedefinieerd door RECIST 1.1 vanwege eerdere radicale behandeling (bijv. Chirurgie of radiotherapie)
4. Proefpersonen die systemische antiangiogene therapie hebben ontvangen;
5. Personen die tegelijkertijd zijn ingeschreven in een ander klinisch onderzoek, tenzij het een niet-interventioneel klinisch onderzoek is of de follow-upperiode van een interventionele studie (gedefinieerd als de tijd tussen de eerste dosis van deze studie en de laatste dosis van de vorige klinische studie meer dan 4 weken of meer dan 5 halve leven van andere onderzoeksgeneesmiddelen, wat er is);
6. Tijdens de screeningperiode toont beeldvorming aan dat de tumor belangrijke bloedvaten omringt of er een significante necrose of holte is, en de onderzoeker bepaalt dat het invoeren van de studie een risico op bloedingen zal veroorzaken;
7. Bevindingen van beeldvorming tijdens de screeningperiode laten zien dat de tumor belangrijke perifere organen en bloedvaten binnenvalt (zoals het hart en het pericardium, de luchtpijp, de slokdarm, de aorta, de superieure vena cava, enz.) Of er is een risico op het ontwikkelen van slokdhagotricheale fistel of esofagopleale fistel;
8. Actieve auto-immuunziekten die systemische behandeling vereisen (zoals behandeling met ziektemodificerende geneesmiddelen, corticosteroïden en immunosuppressiva) binnen 2 jaar vóór de eerste dosis (exclusief IRAE's veroorzaakt door het gebruik van PD-1/L1-remmers). Vervangingstherapie (zoals thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïde vervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse -insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een systemische behandeling;

9. Een geschiedenis van grote ziekten binnen 1 jaar vóór de eerste dosis, specifiek:

   • Onstabiele angina, myocardinfarct, congestief hartfalen (NYHA -classificatie ≥ Klasse 2) of vasculaire ziekten (zoals aorta -aneurysma met een risico op scheuren) die binnen 12 maanden vóór de eerste dosis nodig zijn, of andere hartschade die de veiligheidsevaluatie van het onderzoeksgeneesmiddel kan beïnvloeden (zoals slecht gecontroleerde arhmemie, myocardiale ischemie, enz.
   • Hepatische encefalopathie, hepatorenaalsyndroom of kind-pugh-klasse B of ernstiger cirrose
   • Huidige hypertensie met systolische bloeddruk ≥150 mmHg of diastolische bloeddruk ≥100 mmHg na orale antihypertensieve therapie;
   • Hyperglykemie die niet na behandeling kan worden geregeld (vasten bloedglucose> 10 mmol/L);
   • Een geschiedenis van slokdarm- en maagvarices, met ernstige zweren en onopgeloste wonden, buikfistels, intraabdominale abcessen of acute gastro -intestinale bloeding binnen 6 maanden vóór de eerste dosis;
   • Alle arteriële trombo -embolische gebeurtenissen, veneuze trombo -embolische gebeurtenissen van graad 3 Orabove zoals gespecificeerd in NCI CTCAE 5.0, voorbijgaande ischemische aanvallen, cerebrovasculaire ongevallen, hypertensieve crises of hypertensieve encefalopathie die plaatsvond binnen 6 maanden vóór de eerste dosis;
   • Acute exacerbatie van chronische obstructieve longziekte die plaatsvond binnen 4 weken vóór de eerste dosis;
   • Actieve of eerdere geschiedenis van inflammatoire darmaandoeningen (zoals de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa of chronische diarree);
10. Een geschiedenis van gastro -intestinale perforatie en/of fistel, een geschiedenis van gastro -intestinale obstructie (inclusief onvolledige darmobstructie die parenterale voeding vereist), of uitgebreide darmresectie (gedeeltelijke colonresectie of uitgebreide dunne darmresectie, met chronische diarree) binnen 6 maanden vóór de eerste dosis;
11. Degenen die binnen 6 maanden vóór de eerste dosis borstradiotherapie hebben ontvangen> 30 Gy, niet binnen 4 weken vóór de eerste dosis radiotherapie> 30 Gy, en palliatieve radiotherapie ≤ 30 Gy binnen 2 weken vóór de eerste dosis, en die niet zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van deze interventies naar NCI-CTC AE ak-graad 1 (uitsluiting van alopecie en uitsluiting van alopecie en uitsluiting van alopecie en een vermoeidheid van deze interventies en complicaties van deze interventies voor NCI-CTC AE ak-graad 1 (uitsluiting van alopecie en een vermoeidheid). Palliatieve radiotherapie om de symptomen te regelen is toegestaan, maar het moet ten minste 2 weken vóór de eerste dosis worden voltooid en er is geen extra radiotherapie gepland voor dezelfde laesie;
12. Degenen die live of levend verzwakte vaccins hebben ontvangen binnen 4 weken vóór de eerste dosis, of van plan zijn om live of levend verzwakte vaccins te ontvangen tijdens de studieperiode. Het gebruik van geïnactiveerde vaccins is toegestaan;
13. Ernstige infecties binnen 4 weken vóór de eerste dosis, inclusief maar niet beperkt tot complicaties die ziekenhuisopname vereisen, zoals sepsis, of ernstige pneumonie; Actieve infecties die binnen 2 weken vóór de eerste dosis systemische anti-infectieuze behandeling hebben gekregen (exclusief antivirale behandeling voor hepatitis B of C);
14. Die met een geschiedenis van ernstige bloedingen of stollingsstoornissen; Degenen met klinisch significante bloedingssymptomen binnen 4 weken vóór de eerste dosis, inclusief maar niet beperkt tot gastro -intestinale bloedingen, hemoptysis (gedefinieerd als op hoest of braken ≥ 1 theelepel bloed of kleine bloedstolsels, of alleen bloed- en uitsluiting van het bloed in de sputvoets. afvoer); Degenen die continue antiplatelet of anticoagulantietherapie hebben ontvangen (behalve voor preventief gebruik van anticoagulantia, zoals het gebruik van anticoagulantia om veneuze doorgankelijkheid te behouden) binnen 14 dagen vóór de eerste dosis;
15. Degenen die een grote operatie hebben ondergaan of binnen 4 weken vóór de eerste dosis ernstig trauma hebben ervaren, of een grote operatie hebben gepland binnen 4 weken na de eerste dosis (zoals bepaald door de onderzoeker);
16. Aanwezigheid van klinisch ongecontroleerde pleurale effusie of ascites (proefpersonen kunnen worden aangeworven die geen drainage van de effusie vereisen of die geen significante toename van de effusie hebben na 3 dagen van stopzetting van de drainage)
17. Eerdere geschiedenis van niet-infectieuze pneumonie die systemische glucocorticoïde behandeling of huidige interstitiële longziekte vereist;
18. Die met een geschiedenis van immunodeficiëntie; die met positieve HIV -antilichaamtests;
19. Bekende geschiedenis van allogene orgaantransplantatie en allogene hematopoietische stamceltransplantatie;
20. Patiënten met onbehandelde actieve hepatitis B (HBsAg Positive en HBV-DNA> 1000 kopieën/ml (200 IE/ml) of boven de ondergrens van detectie, afhankelijk van welke hoger is), voor proefpersonen met hepatitis B die nodig zijn om anti-hepatitis B-virusbehandeling te ontvangen tijdens de behandelingsperiode van de studie; proefpersonen met actieve hepatitis C-proefpersonen (HCV-antilichaam positief en HCV-RNA-niveaus boven de ondergrens van detectie);
21. Bekende aanwezigheid van actieve longtuberculose (TB);
22. Bekende actieve syfilis -infectie;
23. Bekende allergie voor elk onderdeel van een onderzoeksgeneesmiddel; Een bekende geschiedenis van ernstige overgevoeligheid voor andere monoklonale antilichamen
24. Die met een geschiedenis van immunodeficienc; Degenen die momenteel systemische corticosteroïden of andere immunosuppressiva ontvangen;
25. Een bekende geschiedenis van psychische aandoeningen, drugsmisbruik, alcohol- of drugsverslaving;
26. De toxiciteit van eerdere anti-tumortherapie is niet verlicht, wat wordt gedefinieerd als de toxiciteit niet is teruggekeerd naar graad 1 of lager gespecificeerd in NCI CTCAE 5.0, of het niveau dat is gespecificeerd in de inclusie/uitsluitingscriteria, behalve alopecia en vermoeidheid;
27. Bekende symptomatische CZS -metastasen en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen worden ingeschreven in de studie als ze klinisch stabiel zijn (geen bewijs van beeldvormingsprogressie gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de experimentele behandeling, geen bewijs van nieuwe hersenmetastasen of toename van de grootte van de reatiensten van de experimentele behandeling. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die moet worden uitgesloten, ongeacht of deze klinisch stabiel is.

28. Geschiedenis van andere primaire maligniteiten binnen 5 jaar, behalve:

    • Maligniteiten die al ten minste 2 jaar voorafgaand aan de inschrijving volledig in remissie zijn geweest en waarvoor geen andere behandeling nodig was tijdens de studieperiode.
    • adequaat behandelde niet-melanoom huidkanker of kwaadaardige nevus zonder bewijs van herhaling van de ziekte.
    • adequaat behandeld carcinoom in situ zonder aanwijzingen van herhaling van ziekten
29. Proefpersonen die zwanger zijn of borstvoeding geven of van plan zijn borstvoeding te geven tijdens het onderzoek;
30. Andere acute of chronische ziekten, psychiatrische stoornissen of abnormale laboratoriumtestwaarden die de risico's kunnen verhogen die gepaard gaan met deelname van de studie of de toediening van het medicijnonderzoek of de interferatie van de interpretatie van onderzoeksresultaten en, in het oordeel van de onderzoeker, de patiënt niet in aanmerking te komen voor deelname aan de studie.
31. Ongecontroleerde metabole stoornissen, of lokale of systemische ziekten als gevolg van niet-kwaadaardige tumoren, of ziekten of symptomen die secundair zijn aan de tumor, wat kan leiden tot een hoger medisch risico en/of onzekerheid bij overlevingsbeoordeling, of ziekten die de onderzoeker beschouwt voor de inschrijving;