Enquête sur le Datopotamab Deruxecan plus Durvalumab contre Deruxecan datopotamab chez les patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif métastatique PDL1 (DIAMOND)
Un essai de phase II randomisé en ouvert de Datopotamab Deruxecan plus Durvalumab versus datopotamab deruxecan chez les patientes atteintes de cancer du sein métastatique PDL1 négatif
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Le but de cette étude est de démontrer la supériorité de Datopotamab Deruxecan (Dato-DXD) plus Durvalumab (Durvalumab) par rapport au DATO-DXD seul chez les patientes atteintes d'un cancer du sein triple ou métastatique à triple négatif PDL1 (TNBC). Il s'agit également du principal critère d'évaluation de cette étude et des effets mesurés par survie sans progression. Dato-DXD est un conjugué de médicament anticorps (ADC) qui cible le transducteur de signal de calcium associé à la tumeure 2, Trop2, une protéine transmembranaire qui est fortement exprimée dans diverses tumeurs épithéliales, y compris le cancer du sein. Durvalumab est un inhibiteur du point de contrôle immunitaire et devrait stimuler la réponse immunitaire anti-tumurre du patient en se liant à PD-L1 et en déplacement de l'équilibre vers une réponse anti-tumour. Les preuves précliniques et cliniques ont suggéré une activité synergique entre le conjugué du médicament des anticorps et l'inhibiteur de point de contrôle immunitaire. Cette étude recrutera 140 patients, âgés de 18 ans et plus et les patients consentants seront placés au hasard dans l'un des deux groupes de traitement. Un groupe recevra le Datopotamab DerXTecan en combinaison avec Durvalumab et les autres groupes recevront le Datopotamab Deruxecan seul. Le traitement se poursuivra à moins qu'il n'y ait des preuves d'une toxicité inacceptable, d'une progression de la maladie ou si le patient demande d'arrêter le traitement ou la mort. La sécurité et la tolérabilité ainsi que la survie sans progression, la survie globale, le taux de bénéfice clinique, la durée de la réponse et la durée des avantages cliniques et de la qualité de vie seront évalués.
PD-L1 fait partie d'un système complexe de récepteurs et de ligands impliqués dans le contrôle de l'activation des cellules T. Le récepteur PD-1 (groupe de différenciation [CD] 279) est exprimé à la surface des cellules T activées. Il a 2 ligands connus: le ligand de mort cellulaire programmé (PD-L1; B7-H1; CD274) et le ligand de mort cellulaire programmé-2 (PD-L2; B7-DC; CD273). PD-L1 / PD-L2 appartient à une famille de protéines de point de contrôle immunitaire qui agissent comme des facteurs de co-inhibiteurs, qui peuvent arrêter ou limiter le développement de la réponse des cellules T. Lorsque PD-L1 se lie à PD-1, un signal inhibiteur est transmis dans la cellule T, ce qui réduit la production de cytokines et supprime la prolifération des cellules T. Les cellules tumorales exploitent cette voie de point de contrôle immunitaire comme un mécanisme pour échapper à la détection et inhiber la réponse immunitaire.
Les sites effectueront des tests PD-L1 locaux pour confirmer le statut PD-L1 des patients potentiellement éligibles. La négativité PD-L1 dans cet essai sera définie comme un score positif combiné 22C3 (CPS) de moins de 10.
Durvalumab est un mAb humain de l'immunoglobuline G (IgG) 1 sous-classe Kappa qui bloque l'interaction de PD-L1 (mais pas de PD-L2) avec PD-1 sur les cellules T et CD80 (B7.1) sur les cellules immunitaires. Le mécanisme d'action proposé pour le durvalumab est l'interférence dans l'interaction de PD-L1 avec PD-1 et CD80 (B7.1). Le blocage des interactions PD-L1 / PD-1 et PD-L1 / CD80 libère l'inhibition des réponses immunitaires, y compris celles qui peuvent entraîner l'élimination des tumeurs. Des études in vitro démontrent que le durvalumab antagonise l'effet inhibiteur de PD-L1 sur les cellules T humaines primaires, entraînant une prolifération induite par l'interféron gamma (IFN-γ) restaurée. Des études in vivo ont montré que le Durvalumab inhibe la croissance tumorale dans les modèles de xénogreffes via un mécanisme dépendant des cellules T. Sur la base de ces données, le Durvalumab devrait stimuler la réponse immunitaire antitumorale du patient en se liant à PD-L1 et en déplaçant l'équilibre vers une réponse antitumorale. Durvalumab a été conçu pour réduire la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps et la cytotoxicité dépendante du complément.
Dato-DXD est un conjugué de médicament anticorps qui cible le transducteur de signal de calcium associé à la tumeure 2, TROP2, une protéine transmembranaire qui est fortement exprimée dans diverses tumeurs épithéliales, y compris le cancer du sein. Trop2 a plusieurs partenaires de liaison, notamment la claudine 1, la claudine 7, la cycline D1, la protéine kinase C, le facteur de croissance de type insuline. Signalisation IGF-1R [21,22]. Son expression est en corrélation avec le comportement tumoral agressif et a été utilisée comme marqueur pronostique dans plusieurs types de cancer.
L'ADN topoisomérase I est une enzyme qui agit en provoquant une rupture transitoire dans 1 brin d'ADN. Cela permet le déroulement de l'ADN supensulaire positif ou négatif à travers un système rotatif entravé, permettant ainsi la séparation des brins à double hélice. Cette activité est importante pendant la réplication cellulaire. L'inhibition de l'ADN topoisomérase I peut entraîner une apoptose cellulaire après plusieurs ruptures dans l'ADN cellulaire. L'ADN topoisomérase I a donc été identifié comme une cible potentielle pour le traitement du cancer.
Afin de surmonter les défis de la livraison de la cytostatique spécifiquement dans les cellules cancéreuses, des ADC ont été développés. Les ADC sont composés d'un anticorps, d'un linker et d'un agent cytotoxique. Les ADC sont des systèmes de livraison de charge utile qui peuvent cibler les cellules qui expriment le marqueur préféré. L'ADC se lie spécifiquement et est internalisé dans les cellules cibles, et les processus enzymatiques libèrent le médicament dans le cytoplasme.
Dato-DXD se lie à TROP2, est internalisé et subit un traitement enzymatique. Par la suite, le DNA Dato-DXD se lie à TROP2, et après un traitement enzymatique supplémentaire, l'inhibiteur de l'ADN topoisomérase I DXDIS libéré, inhibe la réplication cellulaire et favorise l'apoptose cellulaire. Le composant anti-Trop2, est un anticorps monoclonal IgG1 HIGG1 humanisé. Le médicament libéré est un dérivé inhibiteur de l'ADN topoisomérase I de l'exatecan. L'anticorps monoclonal est conjugué de manière covalente à un lien de médicament, qui est composé d'un éditeur de tétrapeptide maléimide clivable et du médicament libéré. L'éditeur de tétrapeptide est conçu pour être stable dans le plasma pour réduire l'exposition systémique au médicament libéré.
Des études in vitro indiquent que DATO-DXD présente une activité inhibitrice de la croissance cellulaire dépendante de l'expression de TROP2, et des études in vivo utilisant un modèle de souris porteurs de tumeurs indiquent que l'administration de Dato-DXD se traduit par la régression des tumeurs POR2 positives. La biodistribution et l'activité antitumorale de l'ADC devraient dépendre du niveau d'expression de l'antigène cible dans le tissu tumoral.Dato-DXD a été évalué dans plusieurs tumeurs solides, y compris le CNPNC et le TNBC, le HR + / HER2-BC, et le cancer de l'urothélial ont une expression élevée de TroP2, 1,2 et de l'efficacité de l'ADN dans l'inhibitrice I. Indications 9,10. Dato-DXD a montré une efficacité préliminaire dans les études cliniques en cours.
La période de dépistage du procès est de 28 jours. Après la randomisation, les patients doivent commencer le traitement des essais dans les 3 jours.
Il existe des critères d'admissibilité à la pré-randomisation obligatoires spécifiques qui doivent être remplis, ce qui comprend ce qui est ci-dessous:
- Évaluer l'admissibilité à l'aide en utilisant les critères d'inclusion et d'exclusion du protocole et d'obtenir un consentement éclairé.
- Effectuer une évaluation locale PD-L1 et confirmer la négativité PD-L1 par 22C3 score positif combiné (CPS) inférieur à 10.
- Un échantillon de tumeur à paraffine fixé par le formol et à la paraffine avec le rapport de soutien est nécessaire pour permettre le diagnostic définitif de TNBC, avec des cellules tumorales viables adéquates dans un bloc tissulaire.
- Obtention des antécédents médicaux et des données démographiques.
- Confirmant l'état des performances ECOG.
- Terminant un examen physique limité (y compris l'examen des seins cliniques), des péchés vitaux et un poids avec la hauteur.
- Hématologie et biochimie Bloods.
- Analyse d'urine.
- Test de grossesse.
- Test de fonction thyroïdienne.
- Test de coagulation et de virologie.
- Évaluation ophtalmologique annuelle si elle est faite comme standard de soins de routine.
- Évaluation tumorale CT (en utilisant RECIST v1.1).
- Scan cérébral.
- Collection d'événements indésirables et de médicaments concomitants.
- Achèvement des questionnaires de la qualité de vie.
- Collection Si recherchez des échantillons de sang.
Une fois les évaluations ci-dessus terminées de manière satisfaisante, l'équipe de sponsor, l'équipe de coordination de CECM Diamond vérifiera les données de dépistage ECRF contre le protocole et confirmera l'admissibilité. Une fois cela terminé, le personnel du site peut ensuite procéder à la randomisation du patient sur le système de technologie de réponse interactive (IRT). Le site et le personnel de la pharmacie et l'équipe de coordination CECM recevront une confirmation de randomisation par e-mail.
Les patients seront randomisés dans des rations 1: 1 pour recevoir l'un des deux bras de traitement suivant:
- Dato-dxd (dose 6 mg / kg, iv) plus Durvalumab (1120 mg, iv) le jour 1 Q3W.
- Dato-dxd (dose 6 mg / kg) le jour 1 Q3W.
La randomisation sera stratifiée sous forme de stratification en trois parties par ce qui suit:
- Est de novo; ou
- a un intervalle sans traitement de <= 12 mois ou
- a un intervalle sans traitement de> 12 mois
Tout au long de la durée du traitement de l'essai, les évaluations ci-dessous seront effectuées (+/- 3 jours) et les données associées collectées et rapportées sur l'ECRF:
- État des performances ECOG.
- Examen physique limité (y compris l'examen des seins cliniques), les péchés vitaux et le poids avec la hauteur.
- Hématologie et biochimie Bloods.
- Test de grossesse.
- Test de fonction thyroïdienne.
- Évaluation tumorale CT (en utilisant RECIST v1.1) toutes les 9 semaines jusqu'à la progression de la maladie.
6. Évaluation ophtalmologique annuelle si elle est faite comme standard de soins de routine. 7. Événements indésirables et médicaments concomitants. 8. Questionnaires de qualité de qualité. 9. Examen des patients pour la sécurité qui se produit uniquement le jour 14 du cycle 1 à 3, où des informations sur les événements indésirables sur des médicaments concomitants seront collectées.
Au cours de la visite de sécurité, qui se produit 90 jours après la dernière dose (+/- 7 jours), les évaluations ci-dessous seront effectuées et les données associées collectées et rapportées sur l'ECRF:
- État des performances ECOG.
- Examen physique limité (y compris l'examen des seins cliniques), les péchés vitaux et le poids avec la hauteur.
- Hématologie et biochimie Bloods.
- Test de grossesse.
- Test de fonction thyroïdienne.
- Évaluation ophtalmologique si elle est faite comme standard de soins de routine.
- Événements indésirables et médicaments concomitants.
- Questionnaires de qualité de qualité.
Lors de la progression de la maladie, les évaluations ci-dessous seront effectuées et des données associées collectées et rapportées sur l'ECRF:
- Évaluation tumorale CT (en utilisant RECIST v1.1).
- Événements indésirables et médicaments concomitants.
- Biopsie tumorale fraîche en option.
- Recherchez des échantillons de sang.
Lorsqu'un patient interrompt le traitement de l'étude, il sera suivi pour les thérapies anticancéreuses ultérieures, la maladie et l'état de survie jusqu'à la mort, la perte de suivi ou le retrait du consentement (selon la première éventualité), tous les patients seront suivis pour survivre jusqu'à 2 ans après l'arrêt du traitement du patient. Chaque patient sera suivi au moins tous les 6 mois pendant la période de suivi. Si le patient demande à être retiré du suivi; Cette demande doit être documentée dans les documents source et signée par l'enquêteur. Si le patient se retire du traitement de l'étude mais pas du suivi, le personnel de l'étude peut utiliser des dossiers médicaux des patients pour obtenir des informations sur les thérapies anti-cancéreuses ultérieures.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Peter Schmid, MD PhD, FRCP
- Numéro de téléphone: 8764 +44(0)20 7882 8764
- E-mail: bci-diamond@qmul.ac.uk
Lieux d'étude
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London, Royaume-Uni
- Recrutement
- Barts Health NHS Trust
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London, Royaume-Uni, EC1M 6BQ
- Pas encore de recrutement
- Barts Cancer Institute, Centre of Experimental Cancer Medicine
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Contact:
- Peter Schmid, MD PhD, FRCP
- Numéro de téléphone: 8764 +44(0)20 7882 8764
- E-mail: p.schmid@qmul.ac.uk
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion:
- Disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit.
- Capacité à se conformer au protocole.
- Femelle ≥ 18 ans.
Maladie triple négative, définie comme les cellules tumorales étant:
- Négatif pour ER avec <10% des cellules tumorales positives pour ER sur le score IHC ou IHC (ALLRED) de ≤3.
- Négatif pour PR avec <10% des cellules tumorales positives pour PR sur IHC ou Score IHC (ALLRED) de ≤3 ou PR inconnu, et
- Négatif pour HER2 avec 0, 1+ ou 2+ intensité sur IHC et aucune preuve d'amplification sur l'ISH.
- PDL1 négatif, défini comme 22c3 cps <10.
Les patients doivent avoir:
- Au moins une lésion, non irradiée auparavant, qui peut être mesurée avec précision au départ comme ≥ 10 mm de diamètre le plus long (à l'exception des ganglions lymphatiques qui doivent avoir un axe court ≥ 15 mm) avec une tomodensitométrie (TDM) ou une image de résonance magnétique (IRM) effectuée dans les 28 jours précédant la randon
- Lésions osseuses lytiques ou mixtes (lytiques + sclérotiques) en l'absence de maladie mesurable telle que définie ci-dessus; Les patients atteints de lésions osseuses sclérotiques / ostéoblastiques seulement en l'absence de maladie mesurable ne sont pas éligibles. Le patient qui ne peut pas être évalué par le CT ou l'IRM doit être exclu de l'étude.
- Échantillons de tumeurs de mammaire intégrés par la paraffine (FFPE) représentatifs à la forme avec un rapport de pathologie associé du cancer primaire ou récurrent qui sont déterminés comme disponibles et suffisants pour les tests centraux ou les tumeurs accessibles à la biopsie.
- ECOG Performance Status 0-1.
- Espérance de vie ≥12 semaines.
Fonction hématologique et finale adéquate dans les 28 jours précédant le premier traitement d'étude défini par ce qui suit:
- Nombre de neutrophiles absolu ≥ 1500 cellules / μl (1,5 x 109 / L) (sans granulocyte) support de facteur de stimulation des colonies dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1).
- WBC> 2500 / μL (2,5 x 109 / L).
- Nombre de plaquettes ≥ 100 000 / μL (100 x 109 / L) (transfusion non autorisée dans les 28 jours suivant les médicaments de l'étude).
- Hémoglobine ≥ 9,0 g / dL (90 g / L) sans transfusions sanguines (globules rouges emballés).
- Albumine sérique ≥ 3G / DL.
- AST (SGOT) ou ALT (SGPT) et ALP ≤ 2,5 fois la limite supérieure institutionnelle de la normale (ULN), de la bilirubine ≤ 1,5 x ULN (les patients atteints de métastases hépatiques qui ont AST ou ALT ≤ 5 x L'uln institutionnel peut être inscrit).
- APTT ≤ 1,5 × l'uln institutionnel, INR <1,5 et l'absence de preuves de la fonction de synthèse hépatique altérée. Cela ne s'applique qu'aux patients qui ne reçoivent pas d'anticoagulation thérapeutique; Les patients recevant une anticoagulation thérapeutique doivent être sur une dose stable.
- Créatinine sérique ≤ 1,5 x Uln institutionnel.
- Taux de filtration glomérulaire ≥ 40 ml / min tels qu'évalués par méthodologie standard au centre d'enquête (c'est-à-dire les formules Cockcroft Gault, MDRD ou CKD-EPI, autorisation EDTA ou collecte d'urine 24 h).
- Aucune preuve d'hématurie: +++ sur la microscopie ou la jauge.
- Les patients en potentiel de procréation sont éligibles à condition qu'ils passent un test de grossesse sérique ou urinaire négatif au cycle 1, jour 1 (dans les 72 heures) du traitement à l'étude, de préférence aussi près de la première dose que possible. Les patients doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate, définie comme ces méthodes avec un taux d'échec <1% par an à partir de 14 jours avant la première dose de médicament à l'étude et pendant 7 mois après la dernière dose de médicament à l'étude. De plus, les participants ne doivent pas donner ou récupérer pour leur propre usage, OVA à tout moment de cette étude et pendant au moins 7 mois après la dernière dose de traitement. La préservation des OVA doit être considérée avant la randomisation ou la première dose d'intervention d'étude.
- Poids corporel> 30 kg.
Critères d'exclusion:
- Chimiothérapie antérieure, immunothérapie (y compris le duurvalumab) ou traitement avec des inhibiteurs du PARP pour un cancer du sein avancé ou métastatique.
- Traitement antérieur avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (par exemple, atézolizumab, pembrolizumab) ou ADN topoisomérase I ou Trop2 ou HER2 ciblant les ADC et la thérapie TOP2 ciblée dans le cadre (néo) adjuvant dans les 6 mois à partir de la fin du traitement et randomisation dans cette étude.
- Patients atteints de cellules souches allogéniques antérieures ou de transplantation d'organes solides.
- Les patients ne doivent pas avoir de diagnostic d'immunodéficience ou reçoivent une thérapie stéroïdienne systémique chronique (dans un dosage supérieur à 10 mg par jour de la prednisone équivalent), ou avaient des stéroïdes oraux ou IV pendant 14 jours avant la première dose de médicament à l'étude; L'utilisation de corticostéroïdes intranasaux et inhalés stéroïdes topiques ou d'injections de stéroïdes locales, de doses de remplacement physiologiques de glucocorticoïdes (c'est-à-dire pour l'insuffisance surrénalienne) et les minéralocorticoïdes (par ex. Fludrocortisone) ou stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, une prémédication de scanner est autorisée.
- Administration d'un vaccin en direct dans les 30 jours avant la première dose de médicament à l'étude. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les éléments suivants: rougeole, oreillons, rubéole, varicelle / zoster (varice de poulet), fièvre jaune, rage, bacillus calmette-guérin (BCG) et vaccin typhoïde. Les vaccins de grippe saisonniers pour l'injection sont généralement des vaccins à virus tués et sont autorisés; Cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flumist®) sont des vaccins atténués vivants et ne sont pas autorisés.
Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders including but not limited to myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, , rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, vascular thrombosis associated with antiphospholipid syndrome, Wegener's granulomatosis , Sjögren's syndrome, Guillain-Barré Syndrome, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite. Voici des exceptions à ce critère:
- Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
- Les patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suivant le syndrome de Hashimoto) stable sur l'hormonothérapie de remplacement
- Toute état cutané chronique qui ne nécessite pas de thérapie systémique
- Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus
- Les patients atteints de maladie cœliaque contrôlée par un régime seul
- Les antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (y compris la pneumonite ou la maladie pulmonaire interstitielle), la pneumonite induite par le médicament, la pneumonite de radiothérapie, l'organisation de la pneumonie (c'est-à-dire la bronchiolite oblitérante, la pneumonie d'organisation cryptogène) nécessitent des stéroïdes ou des preuves de la pneumonite active sur le dépistage du scanner thoracique.
- Infection active nécessitant une thérapie systémique.
- Histoire de l'infection par le VIH.
- L'infection active de l'hépatite active (définie comme ayant un test de l'antigène de surface de l'hépatite B positive [HBSAG] au dépistage) ou l'hépatite C. Les patients atteints d'infection par le virus de l'hépatite B passé (HBV) ou ont résolu une infection par le VHB (définie comme un test HBSAG négatif et un test de l'anticène positif). Les patients positifs pour l'anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC.
- Antécédents connus de tuberculose active (évaluation clinique qui peut inclure des antécédents cliniques, un examen physique et des résultats radiographiques ou des tests de tuberculose conformément à la pratique locale).
- Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, constatation d'examen physique ou constatation en laboratoire clinique qui, de l'avis de l'investigateur, donne une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'une condition qui contre-indique l'utilisation d'un médicament recherché, peut affecter l'interprétation des résultats, rendre le patient à haut risque à partir de complications de traitement ou interférer avec l'obtention d'un consentement éclairé.
- Des conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques qui ne permettent pas de se conformer au protocole d'étude.
- Traitement simultané avec d'autres médicaments expérimentaux ou participation à un autre essai clinique avec une intention thérapeutique dans les 28 jours précédant la randomisation.
- Patientes enceintes et allaitantes.
- Procédure chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant la randomisation ou l'anticipation du besoin d'une procédure chirurgicale majeure au cours de l'étude autre que pour le diagnostic.
- Ménignes autres que le cancer du sein dans les 5 ans précédant le cycle 1, le jour 1, à l'exception de ceux qui ont un risque négligeable de métastases ou de décès et traité avec des résultats curatifs attendus (tels que le carcinome adéquatement traité in situ dans le col de l'utérus, le cancer de la peau de cellules basales ou squameuses, ou le carcinome canalaire traité de manière chirurative avec une intention curative).
- Infections graves dans les 28 jours précédant la randomisation dans l'étude, notamment, mais sans s'y limiter, les complications de l'infection, de la bactériémie ou de la pneumonie sévère.
Toute toxicité non résolue nci ctCae grade ≥2 de la thérapie anticancéreuse antérieure à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion:
- Les patients atteints de neuropathie de grade ≥ 2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude.
- Les patients atteints de toxicité irréversible qui ne devraient raisonnablement être exacerbés par le traitement par le duurvalumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude.
- Une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection continue ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension incontrôlée, une angine de poitrine instable, des conditions arythmiques cardiaques, une diarrhéa, des situations qui limiteraient la conformité à l'étude, à une augmentation substantielle d'augmentation du risque de risque d'incurre.
- Antécédents de carcinomatose leptoméningée.
- A une maladie cornéenne cliniquement significative.
- A des antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à d'autres anticorps monoclonaux.
- Historique de l'immunodéficience primaire active.
- Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments d'étude ou à l'un des excipients de médicament à l'étude.
- Métastases cérébrales ou compression néoplasique de la moelle épinière. Les patients dont les métastases cérébrales ont été traitées peuvent participer à condition qu'ils présentent une stabilité radiographique (définie comme 2 images cérébrales, toutes deux obtenues après un traitement aux métastases cérébrales. Ces analyses d'imagerie doivent être obtenues à au moins quatre semaines d'intervalle et ne montrent aucune preuve de progression intracrânienne. De plus, tous les symptômes neurologiques qui se sont développés à la suite des métastases cérébrales ou de leur traitement doivent avoir résolus ou être stables, sans utiliser de stéroïdes, ou sont stables sur une dose de stéroïdes ≤ 10 mg / jour de prednisone ou son équivalent et des anticonvulvulsivants pendant au moins 14 jours avant le début du traitement. Les métastases cérébrales ne seront pas enregistrées comme des lésions cibles RECIST au départ.
- Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque en utilisant la formule de Fridericia (QTCF) ≥470 ms calculé à partir de 3 ECG (dans les 15 minutes à 5 minutes d'intervalle).
Les patients qui ont reçu des anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4:
- Ne doit pas avoir subi une toxicité qui a conduit à l'arrêt permanent de l'immunothérapie antérieure.
- Tous les EI lors de la réception de l'immunothérapie antérieure doivent avoir complètement résolu ou résolu à la ligne de base avant le dépistage de cette étude.
- Ne doit pas avoir connu un AE ≥ 3 lié à 3 ou un AE neurologique ou oculaire lié à un niveau immunitaire de toute grade tout en recevant une immunothérapie antérieure. Remarque: Les patients atteints d'EA endocrinienne de ≤ grade 2 sont autorisés à s'inscrire s'ils sont maintenus de manière stable en thérapie de remplacement appropriée et sont asymptomatiques.
- Ne doit pas avoir besoin de l'utilisation d'une immunosuppression supplémentaire autre que les corticostéroïdes pour la gestion d'un AE, n'a pas eu de récidive d'une AE s'il est repris, et ne nécessite pas actuellement de doses de maintenance de> 10 mg de prednisone ou équivalent par jour.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Dato-dxd plus durva
Dans le bras A, les patients recevront du duurvalumab 1120 mg plus Dato-DXD 6,0 mg / kg.
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Les patients recevront un DATO-DXD 6,0 mg / kg, qui sera administré par perfusion le jour 1 de chaque cycle de 21 jours.
Les patients recevront Durva 1120mg, qui sera administré par perfusion le jour 1 de chaque cycle de 21 jours.
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Comparateur actif: Bras b - dato-dxd
Dans le bras B, les patients recevront un DATO-DXD 6,0 mg / kg.
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Les patients recevront un DATO-DXD 6,0 mg / kg, qui sera administré par perfusion le jour 1 de chaque cycle de 21 jours.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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La PFS est définie comme l'heure de la date de randomisation à la date de la première progression tumorale confirmée par documentation (en utilisant RECIST 1.1) ou à la mort de toute cause, selon la première éventualité chez tous les patients.
Délai: La PFS est définie comme l'heure à partir de la date de randomisation à la date de la première progression ou la mort de la maladie confirmée documentée, qui se produit en premier, évaluée en moyenne jusqu'à 12 mois.
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La PFS est définie comme le temps de la randomisation à la progression ou à la rechute de la maladie (comme évalué par le radiologue et / ou l'investigateur du site, en utilisant RECIST, version 1.1) ou la mort lors de l'étude de toute cause (définie comme la mort dans les 30 jours suivant le dernier traitement de l'étude), selon la première fois.
Pour les patients qui ne sont pas morts ou qui ont subi une progression de la maladie à la fin de l'étude, la PFS sera censurée à la dernière date que le patient était connu pour être sans progression.
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La PFS est définie comme l'heure à partir de la date de randomisation à la date de la première progression ou la mort de la maladie confirmée documentée, qui se produit en premier, évaluée en moyenne jusqu'à 12 mois.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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La SG est définie comme l'heure de la date de randomisation à la date de décès due à toute cause chez tous les patients.
Délai: De la date de randomisation à la date du décès due à toute cause chez tous les patients, évaluée en moyenne jusqu'à 12 mois.
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La survie globale est définie comme le temps de la randomisation à la mort de toute cause.
Tous les décès seront inclus, qu'ils se produisent lors de l'étude ou après l'arrêt du traitement.
Pour les patients qui ne sont pas morts, la survie globale sera censurée à la date du dernier contact.
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De la date de randomisation à la date du décès due à toute cause chez tous les patients, évaluée en moyenne jusqu'à 12 mois.
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DOR est défini comme le temps de la première documentation de CR ou PR à la progression confirmée de la maladie en utilisant RECIST 1.1, ou la mort lors de l'étude de toute cause, selon la première éventualité, chez les patients présentant une réponse objective.
Délai: Le temps de la première documentation de CR ou PR à la progression confirmée de la maladie, ou la mort lors de l'étude de toute cause, selon la première éventualité chez les patients présentant une réponse objective, évalué en moyenne jusqu'à 12 mois.
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Le temps de la première documentation de CR ou PR à la progression confirmée de la maladie, ou la mort lors de l'étude de toute cause, selon la première éventualité chez les patients présentant une réponse objective, évalué en moyenne jusqu'à 12 mois.
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Le CBR est défini comme le pourcentage de patients qui ont atteint au moins un CR ou PR ou répondu aux critères SD au moins une fois après randomisation pour un intervalle minimum de 24 semaines en continu (en utilisant RECIST 1.1).
Délai: Jusqu'à 24 semaines
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Le taux de bénéfice clinique est défini comme le nombre de patients présentant une réponse complète ou partielle ou une maladie stable maintenue ≥24 semaines (comme évalué par le radiologue du site et / ou l'investigateur, en utilisant RECIST1.1)
divisé par le nombre de patients dans l'analyse.
Les patients sans évaluation tumorale post-bascule seront considérés comme n'ayant aucun avantage clinique.
Une estimation du taux d'avantages cliniques et de 95% des IC (blyth-still-casella; 21-22) sera calculée pour chaque bras de traitement.
Les IC pour la différence de taux d'avantages cliniques (Satner et Snell 1980; Berger et Boos 1994; 23-24) seront calculés.
Le risque relatif (traitement: contrôle) sera signalé avec l'intervalle de confiance à 95% associé.
L'inférence statistique sera évaluée à l'aide de statistiques du chi carré; Le test exact de Fisher peut être utilisé si le nombre attendu dans certaines cellules est faible.
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Jusqu'à 24 semaines
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Le DOCB est calculé comme le temps (en mois) de la randomisation à la progression ou à la mort de toute cause chez les patients ayant un avantage clinique.
Délai: Depuis le temps (en mois), de la randomisation à la progression ou à la mort de toute cause chez les patients ayant un avantage clinique, évalué en moyenne jusqu'à 12 mois.
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Pour les patients présentant une réponse objective, la durée de la réponse objective est définie comme le temps de la réponse complète ou partielle initiale à la progression de la maladie ou à la mort lors de l'étude de toute cause (définie comme la mort dans les 30 jours suivant le dernier traitement de l'étude), selon la première éventualité.
Pour les patients ayant un bénéfice clinique (réponse objective ou maladie stable maintenue ≥ 24 semaines), la durée du bénéfice clinique est définie comme le temps de la randomisation à la progression de la maladie ou à la mort lors de l'étude de toute cause (définie comme la mort dans les 30 jours suivant le dernier traitement de l'étude), selon la première fois.
Les méthodes de gestion de la censure et pour l'analyse sont les mêmes que celles décrites pour la PFS.
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Depuis le temps (en mois), de la randomisation à la progression ou à la mort de toute cause chez les patients ayant un avantage clinique, évalué en moyenne jusqu'à 12 mois.
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Changements dans la qualité de vie mesurés par le moment de la détérioration (TTD)
Délai: Depuis le moment de l'inscription à la visite de sécurité (90 jours +/- 7 jours après la dernière dose.), Évalué jusqu'à au moins 122 événements PFS se sont produits
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Changements dans la qualité de vie mesurés par le moment de la détérioration (TTD) dans les éléments 29 (santé globale) et 30 (qualité qualité-prix) du questionnaire de qualité de vie EORTC Core 30 (QLQ-C30) et les pourcentages de patients avec une diminution ou une augmentation de ≥ 10 points sur l'état de santé mondial / Scale HRQOL de l'échelle EORTC QLQ-C30 et des sous-ensembles, respectivement. L'évaluation des résultats signalée par le patient est un type d'évaluation clinique des résultats et est un terme général faisant référence à tous les résultats et symptômes qui sont directement rapportés par le participant. Les avantages sont devenus importants pour évaluer l'efficacité et la tolérabilité des interventions d'étude dans les études cliniques et aideront à comprendre l'évaluation des avantages / risques. |
Depuis le moment de l'inscription à la visite de sécurité (90 jours +/- 7 jours après la dernière dose.), Évalué jusqu'à au moins 122 événements PFS se sont produits
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Incidence, nature et gravité des événements indésirables avec gravité déterminés selon CTCAE V5.0.
Délai: Depuis le moment de l'inscription à la visite de sécurité (90 jours +/- 7 jours après la dernière dose.), Évalué jusqu'à au moins 122 événements PFS se sont produits
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Depuis le moment de l'inscription à la visite de sécurité (90 jours +/- 7 jours après la dernière dose.), Évalué jusqu'à au moins 122 événements PFS se sont produits
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Peter Schmid, MD PhD, FRCP, Queen Mary University of London
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 1011098
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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