Untersuchung von DATOPOTAMAB DERUXTECAN PLUS DURVALUMAB VERSUS DATOPOTAMAB DERUXTECAN bei Patienten mit PDL1-negativem metastasierendem Triple-negativen Brustkrebs (DIAMOND)

Einschlusskriterien:

1. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung zu erteilen.
2. Fähigkeit, das Protokoll einzuhalten.
3. Weiblich ≥ 18 Jahre alt.

4. Dreifachnegative Erkrankungen, definiert als Tumorzellen::

   • Negativ für ER mit <10% der Tumorzellen, die für ER auf IHC- oder IHC -Score (Allred) von ≤3 positiv sind.
   • Negativ für PR mit <10% der Tumorzellen, die für PR auf IHC- oder IHC -Score (Allred) von ≤3 oder PR unbekannt sind, und negativ
   • Negativ für HER2 mit 0, 1+ oder 2+ Intensität bei IHC und keine Hinweise auf eine Verstärkung auf ISH.
5. PDL1 negativ, definiert als 22C3 CPS <10.

6. Patienten müssen:

   • mindestens eine Läsion, die zuvor nicht bestrahlt wurde und zu Studienbeginn genau mit einer kurzen Achse von ≥ 15 mm mit einer Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT), die innerhalb von 28 Tagen vor 28 Tagen durchgeführt wurden, zu einer kurzen Achse ≥ 15 mm (außer Lymphknoten, die innerhalb von 28 Tagen durchgeführt wurden, die innerhalb von 28 Tagen durchgeführt wurden, genau gemessen werden können (außer Lymphknoten.
   • lytische oder gemischte (lytische + sklerotische) Knochenläsionen in Abwesenheit einer messbaren Erkrankung wie oben definiert; Patienten mit sklerotischen/osteoblastischen Knochenläsionen nur in Abwesenheit einer messbaren Erkrankung sind nicht berechtigt. Patient, der nicht von der CT oder der MRT bewertet werden kann, sollte von der Studie ausgeschlossen werden.
7. Repräsentative Formalin-fixierte Paraffin-eingebettete Brusttumorproben (FFPE) mit einem assoziierten Pathologiebericht aus dem primären oder wiederkehrenden Krebs, der als verfügbar und für zentrale Tests oder Tumor für die Biopsie zugänglich ist.
8. ECOG-Leistungsstatus 0-1.
9. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.

10. Angemessene hämatologische und Endorganisfunktion innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studienbehandlung, definiert durch Folgendes:

    • Absolute Neutrophilenanzahl ≥ 1500 Zellen/μl (1,5 x 109/l) (ohne Granulozyten) Kolonie-stimulierende Faktorunterstützung innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1).
    • WBC> 2500/μl (2,5 x 109/l).
    • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl (100 x 109/l) (Transfusion nicht innerhalb von 28 Tagen nach Studienmedikamenten).
    • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (90 g/l) ohne Bluttransfusionen (gepackte rote Blutkörperchen).
    • Serumalbumin ≥ 3g/dl.
    • AST (SGOT) oder ALT (SGPT) und ALP ≤ 2,5 -mal die institutionelle Obergrenze von Normal (ULN), Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (Patienten mit Lebermetastasen mit AST oder ALT ≤ 5 x Das institutionelle ULN können angemeldet werden).
    • APTT ≤ 1,5 × Das institutionelle ULN, INR <1,5 und keine Beweise für eine beeinträchtigte Funktion der Lebersynthese. Dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten. Patienten, die therapeutische Antikoagulation erhalten, sollten in einer stabilen Dosis sein.
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x Institutional uln.
    • Glomeruläre Filtrationsrate ≥ 40 ml/min, wie durch Standardmethodik im Untersuchungszentrum bewertet (d. H. Cockcroft Gault, MDRD oder CKD-EPI-Formeln, EDTA-Clearance oder 24-H-Urinsammlung).
    • Kein Hinweis auf eine Hämaturie: +++ bei Mikroskopie oder Tauchstick.
11. Patienten mit einem Kinderpotential haben berechtigt, vorausgesetzt, sie haben einen negativen Serum- oder Urinschwangerschaftstest am Zyklus 1, Tag 1 (innerhalb von 72 Stunden) der Studienbehandlung, vorzugsweise so nahe an der ersten Dosis wie möglich. Die Patienten müssen zustimmen, eine angemessene Empfängnisverhütung zu verwenden, definiert als diese Methoden mit einer Versagensrate von <1 % pro Jahr, die 14 Tage vor der ersten Dosis von Studienmedikamenten und 7 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Außerdem dürfen die Teilnehmer zu irgendeinem Zeitpunkt während dieser Studie und mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis der Behandlung ihre eigene Verwendung spenden oder für ihren eigenen Gebrauch abrufen. Die Erhaltung von OVA sollte vor der Randomisierung oder der ersten Dosis der Studienintervention berücksichtigt werden.
12. Körpergewicht> 30 kg.

Ausschlusskriterien:

1. Frühere Chemotherapie, Immuntherapie (einschließlich Durvalumab) oder Behandlung mit PARP -Inhibitoren bei fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs.
2. Vorherige Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (EG atezolizumab, pembrolizumab) oder DNA-Topoisomerase I oder Trop2- oder HER2-Targeting-ADCs und TROP2-gezielte Therapie in dieser Studie (NEO) adjuvante adjuvante Umgebung.
3. Patienten mit früherer allogener Stammzellen oder fester Organtransplantation.
4. Die Patienten dürfen keine Immunschwäche diagnostizieren oder eine chronische systemische Steroidtherapie erhalten (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder 14 Tage vor der ersten Dosis von Studienmedikamenten orale oder IV -Steroide aufwiesen. Die Verwendung von intranasalen, inhalierten Kortikosteroiden topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen, physiologische Ersatzdosen von Glukokortikoiden (d. H. Für die Nebenniereninsuffizienz) und Mineralokortikoide (z. Fludrocortison) oder Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT -Scan -Prämedikation ist zulässig.
5. Verabreichung eines lebenden Impfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis Studienmedikamente. Beispiele für lebende Impfstoffe umfassen unter anderem Folgendes: Masern, Mumps, Röteln, Varicella/Zoster (Hähnchenpocken), Gelbfieber, Tollwut, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Saisonale Influenza -Impfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen getötete Virusimpfstoffe und sind zulässig. Intranasale Influenza -Impfstoffe (z. B. Flumist®) sind jedoch lebende gedämpfte Impfstoffe und nicht zulässig.

6. Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders including but not limited to myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, , rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, vascular thrombosis associated with antiphospholipid syndrome, Wegener's granulomatosis , Sjögren's syndrome, Guillain-Barré Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis. Im Folgenden finden Sie Ausnahmen von diesem Kriterium:

   • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
   • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto -Syndrom), die auf Hormonersatztherapie stabil ist
   • Jeder chronische Hauterkrankung, der keine systemische Therapie erfordert
   • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können einbezogen werden
   • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Ernährung kontrolliert werden
7. Vorgeschichte idiopathischer Lungenfibrose (einschließlich Pneumonitis oder interstitieller Lungenerkrankung), medikamenteninduzierter Pneumonitis, Strahlungspneumonitis, organisierende Pneumonie (d. H. Bronchiolitis Obliterans, kryptogener Organonien-Pneumonien), die Steroide benötigen, oder ein Hinweis auf aktive Pneumoniten auf Screening-CH-Scan.
8. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
9. Geschichte der HIV -Infektion.
10. Bekannte aktive Hepatitis-Infektion (definiert als ein positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBSAG] -Test beim Screening) oder Hepatitis C. Patienten mit früherer Hepatitis-B-Virus (HBV) oder aufgelöstes HBV-Infektion (definiert als negativer HBSAG-Test mit einem positiven Antikörper gegen Hepatitis-B-Kern-Antigen-Antigen-Antigen-Antigen-Antigen-Anti-HBC-Test [Anti-HBC] -Antikörper, sind Elig-Elig-Antigen-Antigen-Anti-HBC-Antikörpern-Antikörper-Antikörper-Elig-Antibody-Antikörper-Antikörper-Antikörper-ELIGISISION-ANGEIS-ANTIGEN [Anti-HBC-Test). Patienten, die für Hepatitis -C -Virus (HCV) -Antikörper positiv sind, sind nur dann berechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion (PCR) für HCV -RNA negativ ist.
11. Bekannte Anamnese der aktiven Tuberkulose (klinische Bewertung, die klinische Anamnese, körperliche Untersuchung und radiologische Befunde oder Tuberkulose -Tests im Einklang mit der lokalen Praxis umfassen kann).
12. Jede andere Krankheit, metabolische Funktionsstörungen, Erkenntnisse der körperlichen Untersuchung oder klinische Laborbekundung, dass nach Ansicht des Forschers ein vernünftiger Verdacht auf eine Krankheit oder eine Erkrankung erzeugt, die die Verwendung eines Untersuchungsmedikaments kontraindiziert, kann die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen, den Patienten mit hohem Risiko durch die Behandlung von Behandlung oder die Erlangung einer informierten Einwilligung beeinträchtigen.
13. Psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Erkrankungen, die keine Einhaltung des Studienprotokolls ermöglichen.
14. Gleichzeitige Behandlung mit anderen experimentellen Medikamenten oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit therapeutischer Absicht innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung.
15. Schwangere und stillende weibliche Patienten.
16. Ein großes chirurgisches Verfahren innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung oder Erwartung der Notwendigkeit eines großen chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie als für die Diagnose.
17. Andere Malignitäten als Brustkrebs innerhalb von 5 Jahren vor Zyklus 1, Tag 1, mit Ausnahme von Personen mit einem vernachlässigbaren Risiko für Metastasierung oder Tod und mit dem erwarteten heilativen Ergebnis (wie angemessen behandeltes Karzinom in situ in situ, basaler oder klopfer Zellkrebs oder duktales Karzinom in situ, behandeltes Gebärmutterhals, meist behandelt).
18. Schwere Infektionen innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung in der Studie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhausaufenthalte für Komplikationen bei Infektionen, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung.

19. Jede ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus früherer Antikrebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und Laborwerten, die in den Einschlusskriterien definiert sind:

    • Patienten mit Grad ≥2 Neuropathie werden nach Absprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall bewertet.
    • Patienten mit irreversibler Toxizität, die nicht durch die Behandlung mit Durvalumab verschärft werden, können erst nach Rücksprache mit dem Studienarzt einbezogen werden.
20. Unkontrollierte Interstromerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf laufende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie, instabile Angina -Pektoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankungen, schwerwiegende chronische Magen -Darm -Erkrankungen im Zusammenhang mit der DIRRRREA, deren Situationen, die die Erfordernis der Untersuchung erheblich erhöhen, und die Erfordernis der Untersuchungen erhöhen.
21. Vorgeschichte der Leptomeningealen Karzinomatose.
22. Hat eine klinisch signifikante Hornhautkrankheit.
23. Hat eine Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere monoklonale Antikörper.
24. Anamnese der aktiven primären Immunschwäche.
25. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eine der Studienmedikamente oder eines der Studienmedikamenten.
26. Hirnmetastasen oder neoplastische Rückenmarkskompression. Patienten, deren Gehirnmetastasen behandelt wurden, können teilnehmen, sofern sie eine radiologische Stabilität aufweisen (definiert als 2 Hirnbilder, die beide nach der Behandlung mit den Gehirnmetastasen erhalten werden. Diese Bildgebungs -Scans sollten beide mindestens vier Wochen voneinander entfernt erhalten und keine Hinweise auf eine intrakranielle Progression zeigen. Darüber hinaus müssen alle neurologischen Symptome, die sich entweder als Folge der Gehirnmetastasen oder ihrer Behandlung entwickelt haben, aufgelöst oder entweder stabil sein, ohne Steroide stabil zu sein, oder sind mindestens 14 Tage vor Beginn der Behandlung mindestens 14 Tage lang auf einer Steroiddosis von ≤10 mg/Tag der Prednison oder seiner Äquivalent und Antikonvulsiva. Hirnmetastasen werden zu Studienbeginn nicht als Recist -Zielläsionen aufgezeichnet.
27. Das mittlere QT -Intervall für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia -Formel (QTCF) ≥ 470 ms aus 3 EKGs (innerhalb von 15 Minuten in Abstand von 5 Minuten) berechnet.

28. Patienten, die zuvor Anti-PD-1, Anti PD-L1 oder Anti CTLA-4 erhalten haben:

    • Muss keine Toxizität erlebt haben, die zu einer dauerhaften Abnahme der vorherigen Immuntherapie geführt hat.
    • Alle AES, während die vorherige Immuntherapie vor dem Screening für diese Studie vollständig aufgelöst oder aufgelöst werden muss.
    • Muss bei der vorherigen Immuntherapie keine immunbezogene AE oder eine immunbezogene neurologische oder Augen -AE in einem immunbezogenen AE oder im immunbezogenen neurologischen oder Augen -AE erlebt haben. Hinweis: Patienten mit endokrinem AE von ≤Grade 2 dürfen sich anmelden, wenn sie bei geeigneter Ersatztherapie stabil gehalten werden und asymptomatisch sind.
    • Ich muss nicht die Verwendung zusätzlicher Immunsuppression als Kortikosteroide für die Behandlung eines AE benötigen, bei erneuerten AEs kein Wiederauftreten eines AE aufgetreten sind und derzeit keine Wartungsdosen von> 10 mg Prednison oder gleichwertig pro Tag erfordern.