Investigando Datopotamab deRuxteCan Plus DurValumab versus Datopotamab deruxtecan em pacientes com câncer de mama metastático-negativo metastático negativo PDL1 (DIAMOND)

Critérios de inclusão:

1. Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito.
2. Capacidade de cumprir o protocolo.
3. Mulher ≥ 18 anos de idade.

4. Doença tripla negativa, definida como células tumorais sendo:

   • Negativo para ER com <10% das células tumorais positivas para ER no escore IHC ou IHC (Allred) de ≤3.
   • Negativo para PR com <10% das células tumorais positivas para PR na pontuação IHC ou IHC (Allred) de ≤3 ou PR desconhecido, e
   • Negativo para HER2 com intensidade de 0, 1+ ou 2+ no IHC e nenhuma evidência de amplificação no ISH.
5. PDL1 negativo, definido como 22c3 cps <10.

6. Os pacientes devem ter:

   • Pelo menos uma lesão, não irradiada anteriormente, que pode ser medida com precisão na linha de base como ≥ 10 mm no diâmetro mais longo (exceto linfonodos que devem ter eixo curto ≥ 15 mm) com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (ressonância magnética), ou 28 dias antes da aleatoriedade, que é aprovada para as medidas de precisão repetidas
   • lesões ósseas líticas ou mistas (líticas + escleróticas) na ausência de doença mensurável, conforme definido acima; Pacientes com lesões ósseas escleróticas/osteoblásticas apenas na ausência de doença mensurável não são elegíveis. O paciente que não pode ser avaliado pela TC ou ressonância magnética deve ser excluída do estudo.
7. Amostras representativas de tumores de mama embutida em parafina (FFPE) com um relatório de patologia associado a partir do câncer primário ou recorrente que estão determinados a estar disponíveis e suficientes para testes centrais ou tumor acessíveis para biópsia.
8. Status de desempenho do ECOG 0-1.
9. Expectativa de vida ≥ 12 semanas.

10. Função hematológica e de órgão final adequado dentro de 28 dias antes do primeiro tratamento de estudo definido pelo seguinte:

    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1500 células/μL (1,5 x 109/L) (sem granulócitos) Suporte fatorial estimulador de colônias dentro de 2 semanas antes do ciclo 1, dia 1).
    • WBC> 2500/μL (2,5 x 109/L).
    • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/μL (100 x 109/L) (transfusão não permitida dentro de 28 dias após a medicação do estudo).
    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (90g/L) sem transfusões de sangue (glóbulos vermelhos embalados).
    • Albumina sérica ≥ 3g/dL.
    • AST (SGOT) ou ALT (SGPT) e ALP ≤ 2,5 vezes o limite superior institucional do normal (ULN), bilirrubina ≤ 1,5 x ULN (pacientes com metástases hepáticos que têm AST ou ALT ≤ 5 x O ULN institucional pode ser inscrito).
    • APTT ≤ 1,5 × o ULN institucional, INR <1,5 e ausência de evidência de função de síntese hepática prejudicada. Isso se aplica apenas a pacientes que não estão recebendo anticoagulação terapêutica; Os pacientes que recebem anticoagulação terapêutica devem estar em uma dose estável.
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN institucional.
    • Taxa de filtração glomerular ≥ 40 ml/min, avaliada pela metodologia padrão no Centro de Investigação (ou seja, Fórmulas Cockcroft Gault, MDRD ou CKD-EPI, folga da EDTA ou coleta de urina de 24 horas).
    • Nenhuma evidência de hematúria: +++ na microscopia ou na vareta.
11. Os pacientes com potencial de gravidez são elegíveis, desde que tenham um teste de gravidez de soro negativo ou urina no ciclo 1, dia 1 (dentro de 72 horas) do tratamento do estudo, de preferência o mais próximo possível da primeira dose. Os pacientes devem concordar em usar contracepção adequada, definida como esses métodos com uma taxa de falha <1 % ao ano, começando 14 dias antes da primeira dose de medicamento do estudo e por 7 meses após a última dose de medicamento do estudo. Além disso, os participantes não devem doar ou recuperar seu próprio uso, óvulos a qualquer momento durante este estudo e pelo menos 7 meses após a última dose de tratamento. A preservação do OVA deve ser considerada antes da randomização ou a primeira dose de intervenção do estudo.
12. Peso corporal> 30 kg.

Critérios de exclusão:

1. Quimioterapia prévia, imunoterapia (incluindo durvalumab) ou tratamento com inibidores da PARP para câncer de mama avançado ou metastático.
2. Tratamento prévio com inibidores do ponto de verificação imune (por exemplo, atezolizumab, pembrolizumab) ou DNA topoisomerase I ou TROP2- ou HER2 ADCs e TROP2 direcionados na terapia (neo) adjuvante dentro de 6 meses após o final do tratamento e aleatórios neste estudo.
3. Pacientes com células -tronco alogênicas anteriores ou transplante de órgãos sólidos.
4. Os pacientes não devem ter um diagnóstico de imunodeficiência ou estão recebendo terapia sistêmica crônica de esteróides (na dosagem superior a 10 mg diariamente do equivalente a prednisona) ou teve esteróides orais ou IV por 14 dias antes da primeira dose de medicamento de estudo; O uso de corticosteróides intranasais e inalados esteróides tópicos, ou injeções de esteróides locais, doses de substituição fisiológica de glicocorticóides (isto é, para insuficiência adrenal) e mineralocorticoides (por exemplo. fludrocortisona) ou esteróides como premedicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, a pré -medicação de tomografia computadorizada é permitida.
5. Administração de uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose de medicamento de estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, mas não estão limitadas ao seguinte: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (varíola de frango), febre amarela, raiva, bacillus calma-guérina (BCG) e vacina tifóide. As vacinas sazonais sobre influenza para injeção são geralmente mortas vacinas contra o vírus e são permitidas; No entanto, as vacinas por influenza intranasal (por exemplo, Flumist®) são vacinas vidas atenuadas e não são permitidas.

6. Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders including but not limited to myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, , rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, vascular thrombosis associated with antiphospholipid syndrome, Wegener's granulomatosis , Sjögren's syndrome, Guillain-Barré Síndrome, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite. Os seguintes são exceções a este critério:

   • Pacientes com vitiligo ou alopecia
   • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, seguindo a síndrome de Hashimoto) estável na terapia de reposição hormonal
   • Qualquer condição crônica da pele que não requer terapia sistêmica
   • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos
   • Pacientes com doença celíaca controlada apenas pela dieta
7. História da fibrose pulmonar idiopática (incluindo pneumonite ou doença pulmonar intersticial), pneumonite induzida por drogas, pneumonite por radiação, organização de pneumonia (isto é, bronquiolite oblitera, organização criptogênica sobre pneumonia) que requer esteróis, ou evidências de pneumonite ativa, pneumonia ativa, pneumonia ativa, pneumonia ativa, pneumonite ativa, pneumonia ativa, pneumonite ativa.
8. Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
9. História da infecção pelo HIV.
10. Infecção conhecida de hepatite ativa (definida como tendo um teste positivo de antígeno de superfície da hepatite B [HBSAg] na triagem) ou hepatite C. pacientes com infecção por vírus da hepatite B (HBV) ou infecção por HBV resolvida por HBV (definido como um teste de anticorpo HBV negativo e anticorpo positivo para o anticorpo HBV. Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para o RNA do HCV.
11. História conhecida da tuberculose ativa (avaliação clínica que pode incluir história clínica, exame físico e achados radiográficos, ou testes de tuberculose, de acordo com a prática local).
12. Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou constatação de laboratório clínico que, na opinião do investigador, apresenta suspeitas razoáveis ​​de uma doença ou condição que contorna o uso de um medicamento investigacional, pode afetar a interpretação dos resultados, tornar o paciente em alto risco de complicações de tratamento ou interferir com a obtenção de consentimento informado.
13. Condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que não permitem conformidade com o protocolo do estudo.
14. Tratamento concomitante com outros medicamentos experimentais ou participação em outro ensaio clínico com intenção terapêutica dentro de 28 dias antes da randomização.
15. Pacientes grávidas e lactantes.
16. Procedimento cirúrgico principal dentro de 4 semanas antes da randomização ou antecipação da necessidade de um grande procedimento cirúrgico durante o curso do estudo que não seja para o diagnóstico.
17. Malignidades que não sejam o câncer de mama dentro de 5 anos antes do ciclo 1, dia 1, com exceção daqueles com um risco desprezível de metástase ou morte e tratados com resultado curativo esperado (como carcinoma adequadamente tratado in situ do colo do útero, o câncer de célula basal ou escamosa ou o carcinoma ductal) tratado inspedado, com um cenário curativo ou escamosa no carcinoma, intimamente tratado.
18. Infecções graves dentro de 28 dias antes da randomização no estudo, incluindo, entre outros, a hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave.

19. Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 da terapia anticâncer anterior, com exceção da alopecia, vitiligo e valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão:

    • Pacientes com neuropatia de grau ≥2 serão avaliados caso a caso após a consulta com o médico do estudo.
    • Pacientes com toxicidade irreversível que não se espera razoavelmente não devem ser exacerbados pelo tratamento com durvalumab podem ser incluídos somente após a consulta com o médico do estudo.
20. Doença intercurrent não controlada, incluindo, entre outros, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão descontrolada, angina pectorial instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, graves substancialmente, as condições gastrointestinais associadas à diarréia, as situações que limitariam o estudo do estudo.
21. História da carcinomatose leptomeningeal.
22. Tem doença da córnea clinicamente significativa.
23. Tem um histórico de reações graves de hipersensibilidade a outros anticorpos monoclonais.
24. História da imunodeficiência primária ativa.
25. Alergia ou hipersensibilidade conhecidas a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes de medicamentos do estudo.
26. Metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal neoplásica. Pacientes cujas metástases cerebrais foram tratadas podem participar, desde que mostrem estabilidade radiográfica (definida como 2 imagens cerebrais, as quais são obtidas após o tratamento das metástases cerebrais. Essas varreduras de imagem devem ser obtidas com pelo menos quatro semanas de diferença e não mostram evidências de progressão intracraniana. Além disso, quaisquer sintomas neurológicos que se desenvolveram como resultado das metástases cerebrais ou de seu tratamento também devem ter resolvido ou serem estáveis, sem o uso de esteróides, ou são estáveis ​​em uma dose de esteróide de ≤10mg/dia de predisona ou seu equivalente e anticonvulsivantes por pelo menos 14 dias antes do início do tratamento. As metástases cerebrais não serão registradas como lesões -alvo de RECIST na linha de base.
27. O intervalo QT médio corrigido para a freqüência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTCF) ≥470 ms calculada a partir de 3 ECGs (dentro de 15 minutos a 5 minutos de intervalo).

28. Pacientes que receberam anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti CTLA-4 anteriores:

    • Não deve ter experimentado uma toxicidade que levou à descontinuação permanente da imunoterapia anterior.
    • Todos os EAs enquanto recebem imunoterapia anterior devem ter resolvido ou resolvido completamente a linha de base antes da triagem deste estudo.
    • Não deve ter experimentado um AE imune relacionado a grau 3 ou um EA neurológico ou ocular relacionado a qualquer grau enquanto recebeu imunoterapia prévia. NOTA: Os pacientes com EA endócrina de ≤Grade 2 podem se inscrever se forem mantidos de forma estável na terapia de reposição apropriada e são assintomáticos.
    • Não deve ter exigido o uso de imunossupressão adicional além dos corticosteróides para o manejo de um EA, não sofrendo recorrência de um EA se re-desafiado e atualmente não requer doses de manutenção de> 10 mg de prednisona ou equivalente por dia.