Исследование DatoPotamab DeRuxtecan Plus Durvalumab по сравнению с DatoPotamab DeRuxtecan у пациентов с PDL1-негативным метастатическим тройным раком молочной железы (DIAMOND)
Рандомизированное исследование Fase II фазы DatoPotamab Deruxtecan Plus Durvalumab по сравнению с DatoPotamab DeRuxtecan у пациентов с PDL1-негативным метастатическим тройным раком молочной железы
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Цель этого исследования состоит в том, чтобы продемонстрировать превосходство DatoPotamab DeRuxtecan (DATO-DXD) плюс durvalumab (durvalumab) по сравнению с только DATO-DXD у пациентов с PDL1-отрицательным расширенным или метастатическим раком трехместного отрицательного отрицательного рака молочной железы (TNBC). Это также является основной конечной точкой этого исследования, и эффективность, измеренные по выживаемости без прогрессирования. DATO-DXD является конъюгатом антитело-препарата (ADC), который нацелен на опухоль, ассоциированный с опухолью кальциевого сигнала 2, TROP2, трансмембранного белка, который высоко экспрессируется в различных эпителиальных опухолях, включая рак молочной железы. Дервалумаб является ингибитором иммунной контрольной точки и, как ожидается, будет стимулировать иммунный ответ пациента, связываясь с PD-L1 и сдвигая баланс в сторону противоопухолевого ответа. Доклинические и клинические данные свидетельствуют о синергетической активности между конъюгатом антитела и ингибитором иммунной контрольной точки. Это исследование будет набирать 140 пациентов, в возрасте 18 лет и старше, а также согласие пациентов будут случайным образом помещены в одну из двух групп лечения. Одна группа получит DatoPotamab Deruxtecan в сочетании с Durvalumab, а другие группы получат только DatoPotamab Deruxtecan. Лечение будет продолжаться, если нет доказательств недопустимой токсичности, прогрессирования заболевания или если пациент просит остановить лечение или смерть. Безопасность и переносимость, а также выживаемость без прогрессирования, общая выживаемость, клиническая выгода, продолжительность реакции и продолжительность клинической пользы и качество жизни жизни.
PD-L1 является частью сложной системы рецепторов и лигандов, которые участвуют в контроле активации Т-клеток. Рецептор PD-1 (кластер дифференцировки [CD] 279) экспрессируется на поверхности активированных Т-клеток. Он имеет 2 известных лигандов: запрограммированный лиганд-1 гибели клеток (PD-L1; B7-H1; CD274) и запрограммированная лиганд-2 гибели клеток (PD-L2; B7-DC; CD273). PD-L1/PD-L2 принадлежит к семейству белков иммунной контрольной точки, которые действуют как конибибирующие факторы, которые могут остановить или ограничить развитие ответа Т-клеток. Когда PD-L1 связывается с PD-1, в Т-клетка передается ингибирующий сигнал, который снижает продукцию цитокинов и подавляет пролиферацию Т-клеток. Опухолевые клетки используют этот иммунный путь контрольной точки в качестве механизма, чтобы избежать обнаружения и ингибирования иммунного ответа.
Сайты проведут локальное тестирование PD-L1, чтобы подтвердить статус PD-L1 потенциально подходящих пациентов. Негативность PD-L1 в этом исследовании будет определяться как 22C3 комбинированная положительная оценка (CPS) менее 10.
Дервалумаб является человеческим мабом иммуноглобулина G (IgG) 1 каппа, который блокирует взаимодействие PD-L1 (но не PD-L2) с PD-1 на Т-клетках и CD80 (B7.1) на иммунных клетках. Предлагаемым механизмом действия для дрвалумаба является помехи во взаимодействие PD-L1 с PD-1 и CD80 (B7.1). Блокада взаимодействий PD-L1/PD-1 и PD-L1/CD80 высвобождает ингибирование иммунных ответов, в том числе те, которые могут привести к устранению опухоли. Исследования in vitro демонстрируют, что дрвалумаб противодействует ингибирующему влиянию PD-L1 на первичные Т-клетки человека, что приводит к восстановленной пролиферации, индуцированной интерфероном-гамма (IFN-γ). Исследования in vivo показали, что durvalumab ингибирует рост опухоли в моделях ксенотрансплантата с помощью Т-клеточного механизма. Ожидается, что на основе этих данных дрвалумаб будет стимулировать противоопухолевый иммунный ответ пациента путем связывания с PD-L1 и сдвигая баланс в сторону противоопухолевого ответа. Дурвалумаб был разработан для снижения антителозависимой клеточной цитотоксичности и комплемента, зависящей от цитотоксичности.
DATO-DXD является конъюгатом антитело-препарата, который нацелен на опухоль, связанный с опухолью кальциевого сигнала 2, TROP2, трансмембранного белка, который высоко экспрессируется в различных эпителиальных опухолях, включая рак молочной железы. Trop2 имеет несколько партнеров по связыванию, в том числе клаудин 1, клаудин 7, циклин D1, протеинкиназа C, фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфат и инсулиноподобный фактор роста 1. Благодаря этим мишеням Trop2 влияет на жесткие соединения в эпителиальном барьере и увеличивает продификацию опухоли, подудные, и raf-nfapprepress и raf-nfapprepores и raf-nfesprepress и raf-nfapessome и raf-nf Передача сигналов IGF-1R [21,22]. Его экспрессия коррелирует с агрессивным поведением опухоли и использовалась в качестве прогностического маркера в нескольких типах рака.
ДНК -топоизомераза I - это фермент, который действует, вызывая переходный разрыв в 1 цепечной ДНК. Это позволяет раскручивать положительную или отрицательную суперксунутую ДНК через затрудненную вращающуюся систему, что позволяет разделить двойные пряди. Эта активность заметна во время репликации клеток. Ингибирование ДНК -топоизомеразы Я могу привести к апоптозу клеток после множественных разрывов в клеточной ДНК. Поэтому ДНК -топоизомераза I была идентифицирована как потенциальная мишень для лечения рака.
Чтобы преодолеть проблемы доставки цитостатики специально в раковые клетки, были разработаны ADC. ADC состоят из антитела, линкера и цитотоксического агента. ADC - это системы доставки полезной нагрузки, которые могут нацелиться на ячейки, которые экспрессируют предпочтительный маркер. ADC специально связывается и интернализуется в клетки -мишени, а ферментативные процессы высвобождают препарат в цитоплазму.
Dato-DXD связывается с TROP2, интернализуется и подвергается ферментативной обработке. После этого ДНК DATO-DXD связывается с TROP2, а после дальнейшей ферментативной обработки ингибитор DXDI DXDIS ДНК-топоизомеразы I ингибирует репликацию клеток и способствует апоптозу клеток. Компонент против Trop2 является гуманизированным моноклональным антителом IgG1 каппа. Выпущенный препарат представляет собой производную ингибитора ДНК -топоизомеразы I от Exatecan. Моноклональное антитело ковалентно конъюгировано с лекарственным санкере, который состоит из расщепляемого малеимидного тетрапептидного линкера и высвобожденного препарата. Тетрапептидный линкер разработан, чтобы быть стабильным в плазме, чтобы уменьшить системное воздействие выделенного препарата.
Исследования in vitro показывают, что DATO-DXD демонстрирует зависимую от экспрессионного роста активности клеток TROP2, а в исследованиях in vivo с использованием опухолевой модели мыши указывается, что введение дато-DXD приводит к регрессии TROP2-позитивных опухолей. The biodistribution and antitumor activity of the ADC are expected to depend on the expression level of the target antigen in tumor tissue.Dato-DXd has been evaluated in multiple solid tumors ,including NSCLC, and TNBC, HR+/HER2- BC, and urothelial cancer have high expression of TROP2, 1,2 and the DNA topoisomerase I inhibitor, irinotecan, shows clinical efficacy in these Показания 9,10. Dato-DXD показал предварительную эффективность в текущих клинических исследованиях.
Период проверки для испытания составляет 28 дней. После рандомизации пациенты должны начать лечение в течение 3 дней.
Существуют специфические протоколы, предписанные критериями приемлемости до Рэндомизации, которые необходимо выполнить, что включает в себя ниже:
- Оценка права на участие в тщательном использовании критериев включения и исключения протокола и получения информированного согласия.
- Проведение локальной оценки PD-L1 и подтверждение негатива PD-L1 на 22C3 комбинированная положительная оценка (CPS) менее 10.
- Для обеспечения окончательного диагноза TNBC необходим репрезентативный формалин, фиксированный формалин, встроенный парафиновый (FFPE) образец опухоли с подтверждающим отчетом, с адекватным жизнеспособным опухолевым клеткам в тканевом блоке.
- Получение истории болезни и демографии.
- Подтверждение состояния производительности ECOG.
- Завершение ограниченного физического обследования (включая клиническое обследование молочной железы), жизненно важные грехи и вес с высотой.
- Гематология и биохимия кровь.
- Анализ мочи.
- Тест на беременность.
- Функциональный тест щитовидной железы.
- Тест коагуляции и вирусологии.
- Ежегодная офтальмологическая оценка, если сделана как обычный стандарт ухода.
- Оценка опухоли КТ (с использованием RECIST V1.1).
- Сканирование мозга.
- Сбор нежелательных явлений и сопутствующих лекарств.
- Заполнение анкет качества.
- Сбор, если исследовать образцы крови.
После того, как вышеупомянутые оценки будут выполнены удовлетворительно, команда спонсоров, Координационная группа CECM Diamond проверит данные ECRF по протоколу и подтвердит право на участие. После того, как это будет завершено, персонал сайта может затем перейти к рандомизации пациента в системе технологии интерактивного реагирования (IRT). Как персонал сайта, так и аптека, и Координационная группа CECM получат подтверждение рандомизации по электронной почте.
Пациенты будут рандомизированы в пайках 1: 1, чтобы получить одно из двух следующих рук лечения:
- Dato-DXD (доза 6 мг/кг, iv) плюс durvalumab (1120 мг, IV) в день 1 Q3W.
- Dato-DXD (доза 6 мг/кг) в день 1 Q3W.
Рандомизация будет стратифицирована в качестве трех частей стратификации следующим образом:
- Is de novo; или
- бесцветный интервал <= 12 месяцев или
- имеет бесцветный интервал> 12 месяцев
На протяжении всего периода испытательного лечения приведенные ниже оценки будут выполнены (+/- 3 дня) и связанные с ними данные, собранные и сообщенные в ECRF:
- Статус производительности ECOG.
- Ограниченное физическое обследование (включая клиническое обследование молочной железы), жизненно важные грехи и вес с высотой.
- Гематология и биохимия кровь.
- Тест на беременность.
- Функциональный тест щитовидной железы.
- Оценка опухоли КТ (с использованием RECIST V1.1) каждые 9 недель до прогрессирования заболевания.
6. Ежегодная офтальмологическая оценка, если сделана как обычный стандарт медицинской помощи. 7. Неблагоприятные события и сопутствующие лекарства. 8. Анкеты QOL. 9. Обзор пациента на безопасность, происходящая только в 14 -й день от 1 до 3 -го цикла, где будет собрана информация о побочных явлениях на сопутствующих лекарствах.
Во время посещения безопасности, которое происходит через 90 дней после последней дозы (+/- 7 дней), приведенные ниже оценки будут выполнены, а связанные данные будут собраны и сообщены в ECRF:
- Статус производительности ECOG.
- Ограниченное физическое обследование (включая клиническое обследование молочной железы), жизненно важные грехи и вес с высотой.
- Гематология и биохимия кровь.
- Тест на беременность.
- Функциональный тест щитовидной железы.
- Офтальмологическая оценка, если сделана как обычный стандарт ухода.
- Неблагоприятные события и сопутствующие лекарства.
- Анкеты QOL.
После прогрессирования заболевания приведенные ниже оценки будут выполнены, а связанные данные будут собраны и сообщаются в ECRF:
- Оценка опухоли КТ (с использованием RECIST V1.1).
- Неблагоприятные события и сопутствующие лекарства.
- Дополнительная биопсия свежей опухоли.
- Исследовать образцы крови.
Когда пациент прекращает лечение в изучении, за ним будут следить за последующую противораковую терапию, заболевание и статус выживания до смерти, потери для последующего наблюдения или отмены согласия (в зависимости от того, что наступит). Все пациенты будут следить за выживанием до 2-летнего после последнего отказа от лечения пациента. Каждый пациент будет следить не менее каждые 6 месяцев в течение периода наблюдения. Если пациент просит быть отозванным из последующего наблюдения; Этот запрос должен быть задокументирован в исходных документах и подписан следователем. Если пациент выходит из учебного лечения, но не от последующего наблюдения, персонал исследования может использовать медицинские записи пациентов для получения информации о последующей противораковой терапии.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Peter Schmid, MD PhD, FRCP
- Номер телефона: 8764 +44(0)20 7882 8764
- Электронная почта: bci-diamond@qmul.ac.uk
Места учебы
-
-
-
London, Соединенное Королевство
- Рекрутинг
- Barts Health NHS Trust
-
London, Соединенное Королевство, EC1M 6BQ
- Еще не набирают
- Barts Cancer Institute, Centre of Experimental Cancer Medicine
-
Контакт:
- Peter Schmid, MD PhD, FRCP
- Номер телефона: 8764 +44(0)20 7882 8764
- Электронная почта: p.schmid@qmul.ac.uk
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Взрослый
- Пожилой взрослый
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Желание и способность предоставить письменное информированное согласие.
- Способность соблюдать протокол.
- Самка ≥ 18 лет.
Тройное отрицательное заболевание, определяемое как опухолевые клетки:
- Отрицательный для ER с <10% опухолевых клеток положительно для ER на IHC или IHC -баллу (Allred) ≤3.
- Отрицательный для PR с <10% опухолевых клеток, положительный для PR на балле IHC или IHC (Allred) ≤3 или PR неизвестно, и
- Отрицательный для HER2 с интенсивностью 0, 1+ или 2+ на IHC и нет доказательств усиления на ISH.
- PDL1 отрицательный, определяемый как 22C3 CPS <10.
Пациенты должны иметь:
- По крайней мере, одно поражение, ранее не облученное, которое можно точно измерять на исходном уровне как ≥ 10 мм в самом длинном диаметре (кроме лимфатических узлов, которые должны иметь короткую ось ≥ 15 мм) с вычислительной томографией (КТ) или магнитно -резонансной томографией (МРТ), выполненная в течение 28 дней до рандомизации, которая подходит для точных повторяющихся измерений или измерения или измерения или измерения или измерения или измерения или измерения (МРТ).
- Литические или смешанные (литические + склеротические) поражения костей в отсутствие измеримых заболеваний, как определено выше; Пациенты со склеротическим/остеобластическим поражением костей только в отсутствие измеримых заболеваний не имеют права. Пациент, который не может быть оценен с помощью КТ или МРТ, должен быть исключен из исследования.
- Репрезентативные образцы опухоли молочной железы, фиксированные формалином (FFPE), с соответствующим отчетом о патологии от первичного или рецидивирующего рака, которые определены как доступные и достаточные для центрального тестирования или опухоли, доступных для биопсии.
- Состояние производительности ECOG 0-1.
- Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель.
Адекватная гематологическая и конечная организация в течение 28 дней до первого исследования лечения, определенного следующим:
- Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500 клеток/мкл (1,5 х 109/л) (без гранулоцитов), стимулирующего фактор, поддерживает колони-стимулирующий фактор за 2 недели до цикла 1, день 1).
- WBC> 2500/мкл (2,5 х 109/л).
- Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл (100 x 109/л) (переливание не разрешено в течение 28 дней после учебного лечения).
- Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл (90 г/л) без переливания крови (упакованные эритроциты).
- Сывороточный альбумин ≥ 3 г/дл.
- AST (SGOT) или ALT (SGPT) и ALP ≤ 2,5 раза превышают институциональный верхний предел нормального (ULN), билирубин ≤ 1,5 x ULN (пациенты с метастазами печени, которые имеют AST или ALT ≤ 5 x. Институциональная ULN может быть включена).
- APTT ≤ 1,5 × институциональная ULN, INR <1,5 и отсутствие доказательств нарушений функции синтеза печени. Это относится только к пациентам, которые не получают терапевтическую антикоагуляцию; Пациенты, получающие терапевтическую антикоагуляцию, должны быть в стабильной дозе.
- Сывороточный креатинин ≤ 1,5 х институциональный уль.
- Скорость клубочковой фильтрации ≥ 40 мл/мин, как оценивается по стандартной методологии в исследуемом центре (то есть, Cockcroft Gault, MDRD или CKD-EPI формулы, EDTA CLEARANCE или 24-часовой сбор мочи).
- Нет доказательств гематурии: +++ на микроскопии или щупе.
- Пациенты с детородным потенциалом имеют право на участие в том, что они проводят отрицательный тест на беременность в сыворотке или мочи на цикле 1, день 1 (в течение 72 часов) после учебного лечения, предпочтительно как можно ближе к первой дозе. Пациенты должны согласиться с использованием адекватной контрацепции, определяемой как те методы с частотой неудачи <1 % в год, начиная с 14 дней до первой дозы учебного препарата и в течение 7 месяцев после последней дозы учебного препарата. Кроме того, участники не должны пожертвовать или извлекать для собственного использования OVA в любое время в течение этого исследования и в течение не менее 7 месяцев после последней дозы лечения. Сохранение OVA следует учитывать до рандомизации или первой дозы изучаемого вмешательства.
- Вес тела> 30 кг.
Критерии исключения:
- Предыдущая химиотерапия, иммунотерапия (включая дрвалумаб) или лечение ингибиторами PARP для распространенного или метастатического рака молочной железы.
- Предварительное лечение ингибиторами иммунной контрольной точки (например, Atezolizumab, Pembrolizumab) или ДНК-топоизомеразой I или Trop2- или HER2, нацеленными на ADC, и целевая терапия TROP2 в (NEO) адъювантском обстановке в течение 6 месяцев после окончания лечения и рандомизации в это исследование.
- Пациенты с предшествующими аллогенными стволовыми клетками или трансплантацией твердого органа.
- Пациенты не должны иметь диагноз иммунодефицита или получают хроническую системную терапию стероидами (при дозировании превышают 10 мг в день эквивалента преднизона) или имели пероральные или внутривенные стероиды в течение 14 дней до первой дозы учебного препарата; Использование интраназальных, вдыхаемых кортикостероидов, местных стероидов или локальных инъекций стероидов, физиологических доз глюкокортикоидов (то есть для недостаточности надпочечников) и минералокортикоидов (например, Fludrocortisone) или стероиды в качестве премедикации для реакций гиперчувствительности (например, допускается премедикация компьютерной томографии.
- Введение живой вакцины в течение 30 дней до первой дозы учебного препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие: кори, паротистика, краснуха, варицелла/зостера (куриная оспа), желтая лихорадка, бешенство, бациллус calmette-guérin (BCG) и тифоидная вакцина. Сезонные вакцины против гриппа для инъекции, как правило, являются убитыми вирусными вакцинами и допускаются; Тем не менее, интраназальный грипп против гриппа (например, Flumist®) являются живыми ослабленными вакцинами и не допускаются.
Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders including but not limited to myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, , rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, vascular thrombosis associated with antiphospholipid syndrome, Wegener's granulomatosis , Sjögren's syndrome, Guillain-Barré Синдром, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит. Ниже приведены исключения из этого критерия:
- Пациенты с витилиго или алопеции
- Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильный на заместительной гормональной терапии
- Любое хроническое состояние кожи, которое не требует системной терапии
- Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены
- Пациенты с целиакией, контролируемые только диетой
- История идиопатического легочного фиброза (включая пневмонит или интерстициальное заболевание легких), индуцированный лекарственным средствами пневмонит, радиационный пневмонит, организация пневмонии (т.е., облитерации с криптогенными организующими пневмонию), требующая стероидов или признаков активного пнеумита на скольжении.
- Активная инфекция, требующая системной терапии.
- История ВИЧ -инфекции.
- Известная активная инфекция гепатита (определяется как положительный тест на поверхностный антиген гепатита В [HBSAG] при скринингу) или гепатит С. Пациенты с прошлым вирусом гепатита В (HBV) или разрешенной инфекцией HBV (определяли как негативный тест HBSAG и положительный антител к антигену антиген [анти-HBC]. Пациенты, положительные для антитела к вирусу вируса гепатита С (ВГС), имеют право только в том случае, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) является отрицательной для РНК HCV.
- Известная история активного туберкулеза (клиническая оценка, которая может включать в себя клиническую историю, физическое обследование и рентгенографические результаты или тестирование туберкулеза в соответствии с местной практикой).
- Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, обнаружение физического обследования или клиническая лабораторная обнаружение, которое, по мнению исследователя, дает разумное подозрение на заболевание или состояние, которое противопоказано при использовании исследовательского препарата, может повлиять на интерпретацию результатов, оказывать пациента с высоким риском от осложнений лечения или мешать получению информированного согласия.
- Психологические, семейные, социологические или географические условия, которые не позволяют соответствовать протоколу исследования.
- Одновременное лечение с другими экспериментальными препаратами или участие в другом клиническом исследовании с терапевтическими намерениями в течение 28 дней до рандомизации.
- Беременные и кормящие пациенты.
- Основная хирургическая процедура в течение 4 недель до рандомизации или ожидания необходимости основной хирургической процедуры в ходе исследования, кроме диагноза.
- Злокачественные новообразования, отличные от рака молочной железы в течение 5 лет до 1 -го цикла 1, день 1, за исключением тех, кто имеет незначительный риск метастазирования или смерти и лечился ожидаемым лечебным исходом (например, адекватно лечив карциному in situ шейки матки, базальный или плоскоклеточный рак кожи или протокольный карциному in situ, лечившиеся хищно уравноводным).
- Тяжелые инфекции в течение 28 дней до рандомизации в исследовании, включая, но не ограничиваясь госпитализацией, при осложнениях инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
Любая неразрешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥2 из предыдущей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных значений, определенных в критериях включения:
- Пациенты с нейропатией ≥2 будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом исследования.
- Пациенты с необратимой токсичностью, которые, как ожидается, усугубляют лечением дрвалумабом, могут быть включены только после консультации с врачом исследования.
- Неконтролируемые межклежные заболевания, в том числе, но не ограничиваясь, постоянную или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертонию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно -кишечные условия, связанные с диареей, ситуациями, которые будут ограничивать соответствие требованию исследования, существенно увеличивая риск.
- История лептоменингеального канцероматоза.
- Имеет клинически значимое заболевание роговицы.
- Имеет в анамнезе тяжелые реакции гиперчувствительности на другие моноклональные антитела.
- История активного первичного иммунодефицита.
- Известная аллергия или гиперчувствительность к любым из исследовательских препаратов или любого из исследовательских наркотиков.
- Метастазы в мозг или опухолевое сжатие спинного мозга. Пациенты, чьи метастазы в мозге были лечены, могут участвовать при условии, что они демонстрируют рентгенографическую стабильность (определяются как 2 изображения мозга, оба из которых получаются после лечения метастазами головного мозга. Эти сканирования визуализации должны быть получены как минимум четыре недели с интервалом и не показывать доказательств внутричерепного прогрессирования. Кроме того, любые неврологические симптомы, которые развивались либо в результате метастазов в мозг, либо их лечение, должны были разрешены или быть стабильными, без использования стероидов, либо стабильны на дозе ≤10 мг/день преднизона или его эквивалентных и противопонвусантов в течение как минимум за 14 дней до начала лечения. Метастазы мозга не будут зарегистрированы в качестве рецидивных целевых поражений на исходном уровне.
- Средний интервал QT скорректирован для частоты сердечных сокращений с использованием формулы Fridericia (QTCF) ≥470 мс, рассчитанного по 3 ЭКГ (в течение 15 минут через 5 минут друг от друга).
Пациенты, которые получали предыдущие анти-PD-1, анти PD-L1 или анти CTLA-4:
- Не должен был испытывать токсичность, которая привела к постоянному прекращению предшествующей иммунотерапии.
- Все AE при получении предшествующей иммунотерапии должны были полностью разрешить или решить на исходную линию до скрининга на это исследование.
- Не должен был испытывать AE, связанный с иммунитетом, или неврологическую AE, связанную с иммунитетом, любого уровня любого уровня при получении предварительной иммунотерапии. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациентам с эндокринной AE ≤ Grade 2 разрешено регистрироваться, если они стабильно поддерживаются при соответствующей заместительной терапии и являются бессимптомными.
- Не должно потребоваться использование дополнительной иммуносупрессии, кроме кортикостероидов для лечения AE, не имело рецидива AE, если это повторно, и в настоящее время не требуют дозах обслуживания> 10 мг преднизона или эквивалента в день.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Dato-DXD Plus Durva
В руке A пациенты получат дрвалумаб 1120 мг плюс Dato-DXD 6,0 мг/кг.
|
Пациенты будут получать DATO-DXD 6,0 мг/кг, что будет вводить инфузией в день первого дня каждого 21-дневного цикла.
Пациенты получат Durva 1120 мг, который будет вводить в инфузию в день 1 каждого 21-дневного цикла.
|
|
Активный компаратор: ARM B - DATO -DXD
В ARM B пациенты получат DATO-DXD 6,0 мг/кг.
|
Пациенты будут получать DATO-DXD 6,0 мг/кг, что будет вводить инфузией в день первого дня каждого 21-дневного цикла.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
PFS определяется как время от даты рандомизации до даты первого документированного подтвержденного прогрессирования опухоли (с использованием RECIST 1.1) или смерти от любой причины, в зависимости от того, что произошло в первую очередь у всех пациентов.
Временное ограничение: PFS определяется как время с даты рандомизации до сегодняшнего дня, подтвержденного прогрессирования или смерти, которая когда -либо встречалась в первую очередь, в среднем оценивалась в среднем до 12 месяцев.
|
PFS определяется как время от рандомизации до прогрессирования заболевания или рецидива (как оценено рентгенологом и/или исследователем, с использованием RECIST, версии 1.1) или смерти по исследованию любой причины (определяется как смерть в течение 30 дней после лечения последнего исследования), в зависимости от того, что происходит в первую очередь.
Для пациентов, которые не умерли или испытывали прогрессирование заболевания в конце исследования, PFS будет подвергнута цензуре в последнюю дату, когда пациент был свободен от прогрессирования.
|
PFS определяется как время с даты рандомизации до сегодняшнего дня, подтвержденного прогрессирования или смерти, которая когда -либо встречалась в первую очередь, в среднем оценивалась в среднем до 12 месяцев.
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
ОС определяется как время от даты рандомизации до даты смерти из -за любой причины у всех пациентов.
Временное ограничение: От даты рандомизации до даты смерти из -за любой причины у всех пациентов оценивались в среднем до 12 месяцев.
|
Общая выживаемость определяется как время от рандомизации до смерти от любой причины.
Все смерти будут включены, независимо от того, происходят ли они на обучении или после прекращения лечения.
Для пациентов, которые не умерли, общая выживаемость будет подвергнута цензуре на дату последнего контакта.
|
От даты рандомизации до даты смерти из -за любой причины у всех пациентов оценивались в среднем до 12 месяцев.
|
|
DOR определяется как время от первой документации CR или PR до подтвержденного прогрессирования заболевания с использованием RECIST 1.1, или смерти в исследовании по любой причине, в зависимости от того, что произошло вначале, у пациентов с объективным ответом.
Временное ограничение: Время от первой документации CR или PR до подтвержденного прогрессирования заболевания или смерти в исследовании по любой причине, в зависимости от того, что произошло в первую очередь у пациентов с объективным ответом, оценивалось в среднем до 12 месяцев.
|
Время от первой документации CR или PR до подтвержденного прогрессирования заболевания или смерти в исследовании по любой причине, в зависимости от того, что произошло в первую очередь у пациентов с объективным ответом, оценивалось в среднем до 12 месяцев.
|
|
|
CBR определяется как процент пациентов, которые достигли по крайней мере одного CR или PR или соответствовали критериям SD, по крайней мере, один раз после рандомизации в течение непрерывного интервала 24 недели (с использованием RECIST 1.1).
Временное ограничение: До 24 недель
|
Коэффициент клинической выгоды определяется как количество пациентов с полным или частичным ответом или стабильным заболеванием, которое поддерживалось ≥24 недели (как оценено рентгенологом и/или исследователем, с использованием RECIST1.1)
делится на количество пациентов в анализе.
Пациенты без оценки опухоли после базы будут считаться клиническими преимуществами.
Оценка клинического уровня пособий и 95% цис (Bly-Still-Casella; 21-22) будет рассчитана для каждого подразделения лечения.
Будет рассчитывается CIS для разницы в уровне клинических пособий (Satner and Snell 1980; Berger and Boos 1994; 23-24).
О относительном риске (лечение: контроль) будет сообщено вместе с соответствующим 95% доверительным интервалом.
Статистический вывод будет оцениваться с использованием статистики хи-квадрат; Точный тест Фишера может использоваться, если ожидаемое количество в некоторых клетках невелики.
|
До 24 недель
|
|
DOCB рассчитывается как время (в месяцы) от рандомизации до прогрессирования или смерти от любой причины у пациентов с клинической выгодой.
Временное ограничение: Со времени (в течение нескольких месяцев) от рандомизации до прогрессирования или смерти от любой причины у пациентов с клинической выгодой, оцениваемой в среднем до 12 месяцев.
|
Для пациентов с объективным ответом продолжительность объективного ответа определяется как время от первоначального полного или частичного ответа на прогрессирование заболевания или смерть при исследовании по любой причине (определяемой как смерть в течение 30 дней после лечения последнего исследования), в зависимости от того, что происходит в первую очередь.
Для пациентов с клиническим преимуществом (объективный ответ или стабильное заболевание поддерживалось ≥24 недели), продолжительность клинической пользы определяется как время от рандомизации до прогрессирования заболевания или смерти при исследовании по любой причине (определяется как смерть в течение 30 дней после лечения последнего исследования), в зависимости от того, что происходит на первом месте.
Методы обработки цензуры и для анализа такие же, как и описанные для PFS.
|
Со времени (в течение нескольких месяцев) от рандомизации до прогрессирования или смерти от любой причины у пациентов с клинической выгодой, оцениваемой в среднем до 12 месяцев.
|
|
Изменения в качестве жизни, измеренные к моменту ухудшения (TTD)
Временное ограничение: С момента зачисления до посещения безопасности (90 дней +/- 7 дней после последней дозы.)
|
Изменения в качестве жизни, измеренные к тому времени, когда ухудшение (TTD) в пунктах 29 (общее здоровье) и 30 (общий качество жизни) анкеты EORTC качества жизни Core 30 (QLQ-C30) и процент пациентов с уменьшением или увеличением ≥ 10 пунктов на глобальном статусе здоровья/HRQOL Scale of Eortc QLQ-C30 и на на основе соответственно. Оценка результатов пациента является одним из видов оценки клинических результатов и является общим термином, относящимся ко всем результатам и симптомам, о которых непосредственно сообщается участник. Профессионалы стали важными в оценке эффективности и переносимости исследовательских вмешательств в клинических исследованиях и помогут понять оценку пользы/риска. |
С момента зачисления до посещения безопасности (90 дней +/- 7 дней после последней дозы.)
|
|
Заболеваемость, природа и тяжесть побочных эффектов с серьезностью, определяемые в соответствии с CTCAE V5.0.
Временное ограничение: С момента регистрации до посещения безопасности (90 дней +/- 7 дней после последней дозы.)
|
С момента регистрации до посещения безопасности (90 дней +/- 7 дней после последней дозы.)
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Директор по исследованиям: Peter Schmid, MD PhD, FRCP, Queen Mary University of London
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- 1011098
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .