Investigación de DatoPoTamab Deruxtecan Plus Durvalumab versus DatoPotamab Deruxtecan en pacientes con cáncer de mama triple negativo de PDL1 negativo negativo (DIAMOND)

Criterios de inclusión:

1. Dispuesto y capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito.
2. Capacidad para cumplir con el protocolo.
3. Mujeres ≥ 18 años de edad.

4. Enfermedad triple negativa, definida como células tumorales: siendo:

   • Negativo para ER con <10% de células tumorales positivas para ER en la puntuación IHC o IHC (Allred) de ≤3.
   • Negativo para PR con <10% de células tumorales positivas para PR en la puntuación IHC o IHC (Allred) de ≤3 o PR desconocido, y
   • Negativo para HER2 con intensidad 0, 1+ o 2+ en IHC y sin evidencia de amplificación en ISH.
5. PDL1 negativo, definido como 22C3 CPS <10.

6. Los pacientes deben tener:

   • Al menos una lesión, no irradiada previamente, que se puede medir con precisión al inicio de la línea de base como ≥ 10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos que deben tener eje corto ≥ 15 mm) con tomografía computarizada (CT) o imágenes de resonancia magnética (MRI) realizada dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización que es adecuada para medidas repetidas accesoradas, o medidas accesoradas, o o o una resonancia magnética realizada.
   • lesiones óseas líticas o mixtas (líticas + escleróticas) en ausencia de enfermedad medible como se definió anteriormente; Los pacientes con lesiones óseas escleróticas/osteoblásticas solo en ausencia de enfermedad medible no son elegibles. El paciente que no puede ser evaluado por la TC o la resonancia magnética debe excluirse del estudio.
7. Muestras de tumor de mama de parafina fijada con formalina (FFPE) representativa con un informe de patología asociado del cáncer primario o recurrente que se determina que está disponible y suficientes para las pruebas centrales o el tumor accesible para la biopsia.
8. Estado de rendimiento de ECOG 0-1.
9. Esperanza de vida ≥12 semanas.

10. Función hematológica y de órganos finales adecuados dentro de los 28 días previos al primer tratamiento de estudio definido por el siguiente:

    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500 células/μl (1.5 x 109/l) (sin granulocito) soporte del factor estimulante de colonias dentro de las 2 semanas previas al ciclo 1, día 1).
    • WBC> 2500/μL (2.5 x 109/L).
    • Recuento de plaquetas ≥ 100,000/μl (100 x 109/L) (transfusión no permitida dentro de los 28 días posteriores a la medicación del estudio).
    • Hemoglobina ≥ 9.0 g/dL (90 g/L) sin transfusiones de sangre (glóbulos rojos empaquetados).
    • Albúmina sérica ≥ 3G/DL.
    • AST (SGOT) o ALT (SGPT) y ALP ≤ 2.5 veces el límite superior institucional de lo normal (ULN), bilirrubina ≤ 1,5 x Uln (pacientes con metástasis hepáticas que tienen AST o ALT ≤ 5 x El ULN institucional puede inscribirse).
    • APTT ≤ 1.5 × El Uln institucional, INR <1.5 y ausencia de evidencia de la función de síntesis hepática deteriorada. Esto se aplica solo a los pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica; Los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben estar en una dosis estable.
    • Creatinina sérica ≤ 1.5 x Uln institucional.
    • Tasa de filtración glomerular ≥ 40 ml/min según lo evaluado por la metodología estándar en el Centro de Investigación (es decir, Cockcroft Gault, MDRD o fórmulas CKD-EPI, autorización EDTA o recolección de orina de 24 h).
    • No hay evidencia de hematuria: +++ sobre microscopía o varilla de mediana.
11. Los pacientes con potencial de maternidad son elegibles siempre que tengan una prueba negativa de embarazo en suero o orina en el ciclo 1, día 1 (dentro de las 72 horas) del tratamiento del estudio, preferiblemente lo más cerca posible de la primera dosis. Los pacientes deben aceptar usar la anticoncepción adecuada, definidas como aquellos métodos con una tasa de falla de <1 % por año que comienza 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio y durante 7 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Además, los participantes no deben donar ni recuperar para su propio uso, OVA en cualquier momento durante este estudio y durante al menos 7 meses después de la última dosis de tratamiento. La preservación de OVA debe considerarse antes de la aleatorización o la primera dosis de intervención de estudio.
12. Peso corporal> 30 kg.

Criterios de exclusión:

1. La quimioterapia previa, la inmunoterapia (incluido el durvalumab) o el tratamiento con inhibidores de PARP para el cáncer de mama avanzado o metastásico.
2. Tratamiento previo con inhibidores del punto de control inmune (por ejemplo, atezolizumab, pembrolizumab) o ADN topoisomerasa I o ADC con Trop2 o HER2 y terapia dirigida a Trop2 en el entorno (neo) adyuvante dentro de los 6 meses posteriores al final del tratamiento y la aleatorización en este estudio.
3. Pacientes con trasplante de células madre alogénicas o órganos sólidos previos.
4. Los pacientes no deben tener un diagnóstico de inmunodeficiencia o están recibiendo terapia de esteroides sistémicas crónicas (en la dosis superior a 10 mg diarias del equivalente de prednisona), o tuvieron esteroides orales o IV durante 14 días antes de la primera dosis de fármaco de estudio; El uso de esteroides tópicos inhalados de corticosteroides inhalados o inyecciones de esteroides locales, dosis de reemplazo fisiológico de glucocorticoides (es decir, para insuficiencia suprarrenal) y mineralocorticoides (p. Ej. fludrocortisona) o esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, se permite la premedicación de tomografía computarizada.
5. Administración de una vacuna viva dentro de los 30 días previos a la primera dosis del medicamento del estudio. Ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otros, los siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zoster (varicela), fiebre amarilla, rabia, bacillus calmette-gluérin (BCG) y vacuna tifoidea. Las vacunas de influenza estacionales para la inyección generalmente son vacunas contra el virus y están permitidas; Sin embargo, las vacunas contra la influenza intranasal (por ejemplo, Flumist®) son vacunas atenuadas vivas y no están permitidas.

6. Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders including but not limited to myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, , rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, vascular thrombosis associated with antiphospholipid syndrome, Wegener's granulomatosis , Sjögren's syndrome, Guillain-Barré Síndrome, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis. Las siguientes son excepciones a este criterio:

   • Pacientes con vitiligo o alopecia
   • Los pacientes con hipotiroidismo (por ejemplo, después del síndrome de Hashimoto) en la terapia de reemplazo hormonal
   • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica
   • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años
   • Pacientes con enfermedad celíaca controlada solo por dieta
7. Historia de fibrosis pulmonar idiopática (incluida la neumonitis o la enfermedad pulmonar intersticial), la neumonitis inducida por fármacos, la neumonitis por radiación, la neumonía organizadora (es decir, la bronquiolitis obliterante, la neumonía organizadora crypygénica) que requiere la neumonía de la organización críptica) o la evidencia de neumonitis activa en la escaneo de citadreos.
8. Infección activa que requiere terapia sistémica.
9. Historia de la infección por VIH.
10. La infección por hepatitis activa conocida (definida como una prueba positiva de antígeno de superficie de hepatitis B [HBSAG] en la detección) o la hepatitis C. Los pacientes con infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o la infección por HBV resuelta (definidas como una prueba de HBSAG negativa y un antibaty positivo para el antigatitis antigatitis B núcleo [anti-HBC] son ​​eligibles) son eligibles. Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.
11. Historia conocida de tuberculosis activa (evaluación clínica que puede incluir antecedentes clínicos, examen físico y hallazgos radiográficos, o pruebas de tuberculosis en línea con la práctica local).
12. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que, en opinión del investigador, brinda sospecha razonable de una enfermedad o condición que contraindica el uso de un fármaco investigador, puede afectar la interpretación de los resultados, generar al paciente con un alto riesgo de complicaciones de tratamiento o intercambios de consentimiento informado.
13. Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que no permiten el cumplimiento del protocolo de estudio.
14. Tratamiento concurrente con otros medicamentos experimentales o participación en otro ensayo clínico con intención terapéutica dentro de los 28 días previos a la aleatorización.
15. Pacientes embarazadas y lactantes.
16. Procedimiento quirúrgico importante dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización o la anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico importante durante el curso del estudio que no sea el diagnóstico.
17. Malignas adversas al cáncer de mama dentro de los 5 años anteriores al Ciclo 1, Día 1, con la excepción de aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte y tratados con un resultado curativo esperado (como el carcinoma adecuadamente tratado con el cuello uterino del cuello uterino, el cáncer de piel de células basal o escamoso, o el cáncer ductal de carcinoma ductal in situ in situ con intención curativa).
18. Infecciones graves dentro de los 28 días previos a la asignación al azar en el estudio que incluyen, entre otros, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía severa.

19. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de la terapia anticancerígena previa con la excepción de la alopecia, el vitiligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión:

    • Los pacientes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de la consulta con el médico del estudio.
    • Los pacientes con toxicidad irreversible no se esperan razonablemente que sean exacerbados por el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de la consulta con el médico del estudio.
20. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección continua o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, condiciones gastrointinales crónicas asociadas con diarrea con diarrea, situaciones que limitarían el cumplimiento de los requisitos de los estudios, el riesgo sustancialmente del riesgo de las medias de riesgo de inicio.
21. Historia de carcinomatosis leptomeníngea.
22. Tiene una enfermedad corneal clínicamente significativa.
23. Tiene antecedentes de reacciones de hipersensibilidad severa a otros anticuerpos monoclonales.
24. Historia de inmunodeficiencia primaria activa.
25. Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los medicamentos del estudio o cualquiera de los excipientes de medicamentos del estudio.
26. Metástasis cerebrales o compresión neoplásica de la médula espinal. Los pacientes cuyas metástasis cerebrales han sido tratadas pueden participar siempre que muestren la estabilidad radiográfica (definida como 2 imágenes cerebrales, las cuales se obtienen después del tratamiento con las metástasis cerebrales. Estos escaneos de imágenes deben obtenerse con al menos cuatro semanas de diferencia y no mostrar evidencia de progresión intracraneal. Además, cualquier síntoma neurológico que se desarrollara como resultado de las metástasis cerebrales o su tratamiento debe haber resuelto o ser estable, sin el uso de esteroides, o que sean estables en una dosis de esteroides de ≤10 mg/día de prednisona o sus equivalentes y anticonvulsivos durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento. Las metástasis cerebrales no se registrarán como lesiones objetivo recist al inicio.
27. Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTCF) ≥470 ms calculada a partir de 3 ECG (dentro de 15 minutos con 5 minutos de diferencia).

28. Pacientes que han recibido anti-PD-1 previo, anti PD-L1 o anti CTLA-4:

    • No debe haber experimentado una toxicidad que condujo a la interrupción permanente de la inmunoterapia previa.
    • Todos los EA al recibir inmunoterapia previa deben haber resuelto o resuelto por completo antes de la detección de este estudio.
    • No debe haber experimentado un AE inmune relacionado con la ≥grado 3 o un AE neurológico u ocular relacionado con la inmune de ningún grado mientras recibe inmunoterapia previa. Nota: Los pacientes con AE endocrino de ≤grade 2 pueden inscribirse si se mantienen de manera estable en la terapia de reemplazo adecuada y son asintomáticos.
    • No debe haber requerido el uso de inmunosupresión adicional que no sea corticosteroides para el manejo de un AE, no haber experimentado la recurrencia de un AE si se vuelve a eliminar, y actualmente no requiere dosis de mantenimiento de> 10 mg de prednisona o equivalente por día.