Datopotamab Deruxtecan Plus DurvalumabとDatopotamab DeruxtecanのPdl1陰性転移性トリプルネガティブ乳癌患者の調査 (DIAMOND)

この研究の目的は、PDL1陰性または転移性トリプルネガティブ乳がん（TNBC）患者のDato-DXD単独と比較して、Datopotamab Deruxtecan（Dato-DxD）とDato-DXD単独と比較してDurvalumab（Durvalumab）の優位性を実証することです。 これは、この研究の主要エンドポイントであり、無増悪生存によって測定された効果です。 DATO-DXDは、乳がんを含むさまざまな上皮腫瘍で高度に発現する膜貫通タンパク質である腫瘍関連カルシウムシグナルトランスデューサー2、TROP2を標的とする抗体薬物コンジュゲート（ADC）です。 Durvalumabは免疫チェックポイント阻害剤であり、PD-L1に結合し、抗腫瘍反応に向かってバランスをシフトすることにより、患者の抗腫瘍免疫応答を刺激することが期待されています。 前臨床および臨床的証拠は、抗体薬物共役と免疫チェックポイント阻害剤の間の相乗的活性を示唆しています。 この研究は、18歳以上の140人の患者を募集し、同意する患者は2つの治療グループのいずれかにランダムに配置されます。 1つのグループはDatopotamab DeruxtecanをDurvalumabと組み合わせて受け取り、他のグループはDatopotamab Deruxtecanのみを受け取ります。 容認できない毒性、病気の進行の証拠がない場合、または患者が治療または死亡を止めるよう要求しない限り、治療は継続されます。 安全性と忍容性、ならびに進行の自由生存率、全生存率、臨床的利益率、反応の期間、臨床的利益の期間と生活の質が評価されます。

PD-L1は、T細胞の活性化の制御に関与する受容体とリガンドの複雑なシステムの一部です。 PD-1受容体（分化クラスター[CD] 279）は、活性化されたT細胞の表面に発現します。 2つの既知のリガンドがあります：プログラム細胞死リガンド-1（PD-L1; B7-H1; CD274）とプログラムされた細胞死リガンド-2（PD-L2; B7-DC; CD273）。 PD-L1/PD-L2は、T細胞応答の発生を停止または制限できる共阻害因子として機能する免疫チェックポイントタンパク質のファミリーに属します。 PD-L1がPD-1に結合すると、抑制性シグナルがT細胞に伝達され、サイトカイン産生が減少し、T細胞の増殖を抑制します。 腫瘍細胞は、検出を回避し、免疫応答を阻害するメカニズムとして、この免疫チェックポイント経路を利用します。

サイトは、潜在的に適格な患者のPD-L1状態を確認するために、ローカルPD-L1テストを実行します。 この試験でのPD-L1否定性は、10未満の22C3の組み合わせ陽性スコア（CPS）として定義されます。

Durvalumabは、免疫細胞上のPD-L1（PD-L2ではない）とPD-1と免疫細胞上のCD80（B7.1）との相互作用をブロックする免疫グロブリンG（IgG）1カッパサブクラスのヒトMABです。 提案されたデュルバルマブの作用メカニズムは、PD-L1とPD-1およびCD80との相互作用に干渉します（B7.1）。 PD-L1/PD-1およびPD-L1/CD80相互作用の封鎖は、腫瘍の排除をもたらす可能性のあるものを含む免疫応答の阻害を放出します。 in vitroの研究は、デュルバルマブが一次ヒトT細胞に対するPD-L1の阻害効果に拮抗し、復元されたインターフェロンガンマ（IFN-γ）誘発性増殖をもたらすことを示しています。 in vivoの研究により、デュルバルマブはT細胞依存性メカニズムを介して異種移植モデルの腫瘍の成長を阻害することが示されています。 これらのデータに基づいて、DurvalumabはPD-L1に結合し、抗腫瘍反応に向かってバランスをシフトすることにより、患者の抗腫瘍免疫応答を刺激することが期待されています。 Durvalumabは、抗体依存性細胞細胞毒性と補体依存性の細胞毒性を低下させるように設計されています。

DATO-DXDは、乳がんを含むさまざまな上皮腫瘍で高度に発現する膜貫通タンパク質である腫瘍関連カルシウムシグナルトランスデューサー2、TROP2を標的とする抗体薬物コンジュゲートです。 TROP2には、Claudin 1、Claudin 7、Cyclin D1、Protein Kinase C、Phosphatidylinositol 4,5-Bisphoshate、およびインスリン様成長因子1を含むいくつかの結合パートナーがいます。これらの標的に結合することにより、TROP2は上皮障壁での緊密な接合部に影響を与え、腫瘍の活性化とPodosomeの形成とPodosomeの形成を増加させます。 IGF-1Rシグナル伝達[21,22]。 その発現は攻撃的な腫瘍行動と相関しており、いくつかの種類の癌の予後マーカーとして使用されています。

DNAトポイソメラーゼIは、1鎖のDNAで一時的な破損を引き起こすことにより作用する酵素です。 これにより、妨げられた回転システムを介して正または負のスーパーコイルドDNAの巻き戻しが可能になり、ダブルヘリックスストランドの分離が可能になります。 この活動は、細胞複製中に顕著です。 DNAトポイソメラーゼの阻害Iは、細胞DNAの複数の破損に続いて細胞アポトーシスにつながる可能性があります。 したがって、DNAトポイソメラーゼIは、癌治療の潜在的な標的として特定されています。

細胞症を特に癌細胞に提供するという課題を克服するために、ADCが開発されました。 ADCは、抗体、リンカー、および細胞毒性剤で構成されています。 ADCは、優先マーカーを発現するセルを標的とすることができるペイロード配信システムです。 ADCは特異的に標的細胞に結合して内在化され、酵素プロセスは薬物を細胞質に放出します。

DATO-DXDはTROP2に結合し、内在化され、酵素処理を受けます。 その後、DNA DATO-DXDはTROP2に結合し、さらに酵素処理後、DNAトポイソメラーゼI阻害剤DXDISが放出され、細胞の複製を阻害し、細胞アポトーシスを促進します。 抗Trop2成分は、ヒト化されたIgG1 Kappaモノクローナル抗体です。 放出された薬物は、ExatecanのDNAトポイソメラーゼI阻害剤誘導体です。 モノクローナル抗体は、切断可能なマレイミドテトラペプチドリンカーと放出された薬物で構成される薬物リンカーに共有結合します。 テトラペプチドリンカーは、放出された薬物への全身暴露を減らすために、血漿中で安定しているように設計されています。

in vitroの研究は、DATO-DXDがTROP2発現依存性細胞増殖阻害活性を示すことを示しており、腫瘍を含むマウスモデルを使用したin vivo研究は、DATO-DXDの投与がTROP2陽性腫瘍の退行をもたらすことを示しています。 ADCの生体分布と抗炎症活性は、腫瘍組織の標的抗原の発現レベルに依存すると予想されます。DATO-DXDは、NSCLC、TNBC、HR+/HER2- BCを含む複数の固形腫瘍で評価されています。これらの表示9,10。 DATO-DXDは、進行中の臨床研究で予備的な有効性を示しています。

試験のスクリーニング期間は28日です。 ランダム化後、患者は3日以内に治療を開始する必要があります。

以下を含む、履行する必要がある特定のプロトコルが義務付けられているランダム化前資格基準があります。

1. プロトコルの包含および除外基準を使用して適格性を徹底的に評価し、インフォームドコンセントを取得します。
2. ローカルPD-L1評価を実施し、10未満の22C3組み合わせの正のスコア（CPS）によりPD-L1の否定性を確認します。
3. 組織ブロックに適切な生存腫瘍細胞を使用して、TNBCの決定的な診断を可能にするために、サポートレポートを備えた代表的なホルマリン固定パラフィン埋め込み（FFPE）腫瘍標本が必要です。
4. 病歴と人口統計の取得。
5. ECOGパフォーマンスステータスの確認。
6. 限られた身体検査（臨床乳房検査を含む）、高さの重要な罪、体重を完了します。
7. 血液学と生化学血液。
8. 尿検査。
9. 妊娠検査。
10. 甲状腺機能テスト。
11. 凝固およびウイルス学テスト。
12. 日常的な標準ケアとして行われた場合、毎年の眼科的評価。
13. CT腫瘍評価（Recist v1.1を使用）。
14. 脳スキャン。
15. 有害事象と付随する薬の収集。
16. QOLアンケートの完了。
17. 研究血サンプルの場合の収集。

上記の評価が十分に完了すると、スポンサーチームのCECMダイヤモンド調整チームは、スクリーニングECRFデータをプロトコルに対して確認し、適格性を確認します。 これが完了すると、サイトスタッフは、インタラクティブな応答技術（IRT）システムで患者をランダム化することに進むことができます。 サイトと薬局のスタッフとCECM調整チームの両方が、電子メールを介してランダム化の確認を受け取ります。

患者は1：1の配給でランダム化され、次の2つの治療群のうちの1つを受け取ります。

1. DATO-DXD（用量6mg/kg、IV）とDurvalumab（1120 mg、IV）1日目のDurvalumab（1120 mg、IV）。
2. DATO-DXD（用量6mg/kg）1日目のQ3W。

ランダム化は、次の3部構成の層別化として層別化されます。

1. de novoです。または
2. <= 12ヶ月または
3. 12か月以上の治療なしの間隔があります

試験治療期間中、以下の評価が実行され（+/- 3日）、ECRFで収集および報告された関連データが実行されます。

1. ECOGパフォーマンスステータス。
2. 限られた身体検査（臨床乳房検査を含む）、重要な罪、身長の体重。
3. 血液学と生化学血液。
4. 妊娠検査。
5. 甲状腺機能テスト。
6. CT腫瘍評価（Recist v1.1を使用）疾患の進行まで9週間ごとに。

6.日常的な標準ケアとして行われた場合、毎年の眼科的評価。 7。有害事象と付随する薬。 8。Qolアンケート。 9。サイクル1から3までの14日目にのみ発生する安全性の患者のレビュー。付随する薬物の有害事象に関する情報が収集されます。

最後の投与後90日後に発生する安全訪問中（+/- 7日）、以下の評価が実行され、ECRFで収集され、報告された関連データが実施されます。

1. ECOGパフォーマンスステータス。
2. 限られた身体検査（臨床乳房検査を含む）、重要な罪、身長の体重。
3. 血液学と生化学血液。
4. 妊娠検査。
5. 甲状腺機能テスト。
6. 眼科的評価日常的な標準ケアとして行われた場合。
7. 有害事象と付随する薬。
8. QOLアンケート。

疾患の進行により、以下の評価が実行され、関連するデータが収集され、ECRFで報告されます。

1. CT腫瘍評価（Recist v1.1を使用）。
2. 有害事象と付随する薬。
3. オプションの新鮮な腫瘍生検。
4. 血液サンプルを研究します。

患者が研究治療を中断すると、死亡まで、同意の追跡または撤退の喪失（いずれか）までの抗癌療法、病気、生存状態の後に追跡されます（いずれかが最初に来ます）すべての患者は、最後の患者治療の中断後2年まで生存のためにフォローアップされます。 各患者は、フォローアップ期間中に少なくとも6か月ごとに追跡されます。 患者がフォローアップから撤回するように要求した場合。このリクエストは、ソース文書に文書化され、調査員が署名する必要があります。 患者が研究治療から撤退したがフォローアップから撤退した場合、研究スタッフは患者の医療記録を使用して、その後の抗癌療法に関する情報を取得することができます。