Zkoumání datopotamab deruxtecan plus durvalumab versus datopotamab deruxtecan u pacientů s PDL1-negativní metastatický trojitý negativní karcinom prsu (DIAMOND)

Kritéria pro zařazení:

1. Ochotný a schopen poskytnout písemný informovaný souhlas.
2. Schopnost dodržovat protokol.
3. Žena ≥ 18 let.

4. Triple-negativní onemocnění, definované jako nádorové buňky:

   • Negativní pro ER s <10% nádorových buněk pozitivních na ER na skóre IHC nebo IHC (Allred) ≤ 3.
   • Negativní pro PR s <10% nádorových buněk pozitivních na PR na skóre IHC nebo IHC (Allred) ≤ 3 nebo PR neznámý a a
   • Negativní pro HER2 s intenzitou 0, 1+ nebo 2+ na IHC a žádný důkaz o amplifikaci na ISH.
5. PDL1 negativní, definovaný jako 22C3 CPS <10.

6. Pacienti musí mít:

   • Alespoň jedna léze, která nebyla dříve ozářená, která lze přesně měřit na začátku jako ≥ 10 mm v nejdelším průměru (s výjimkou lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu ≥ 15 mm) s počítačovou tomografií (CT) nebo magnetickou rezonancí (MRI) prováděné do 28 dnů před randomizací, která je vhodná pro přesné opakované měření, nebo
   • lytické nebo smíšené (lytické + sklerotické) kostní léze v nepřítomnosti měřitelného onemocnění, jak je definováno výše; Pacienti se sklerotickými/osteoblastickými kostními lézemi pouze v nepřítomnosti měřitelného onemocnění nejsou způsobilí. Pacient, který nelze posoudit CT nebo MRI, by měl být ze studie vyloučen.
7. Reprezentativní formalinově fixovaný parafin vložený (FFPE) vzorky nádoru prsu s přidruženou patologickou zprávou z primární nebo opakující se rakoviny, která je určena k dostupnému a dostatečnému pro centrální testování nebo nádor přístupný pro biopsii.
8. Stav výkonu ECOG 0-1.
9. Průměrná délka života ≥ 12 týdnů.

10. Přiměřená hematologická a koncová orgánová funkce do 28 dnů před první studií léčbou definovanou následujícím:

    • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1500 buněk/μl (1,5 x 109/l) (bez granulocytů) podpory faktoru stimulujícího do 2 týdnů před cyklem 1, den 1).
    • WBC> 2500/μl (2,5 x 109/l).
    • Počet krevních destiček ≥ 100 000/μl (100 x 109/l) (transfuze není povolena do 28 dnů od studijního léku).
    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (90 g/l) bez krevních transfuzí (zabalené červené krvinky).
    • Sérový albumin ≥ 3g/dl.
    • AST (SGOT) nebo ALT (SGPT) a ALP ≤ 2,5násobek institucionální horní hranice normálního (ULN), bilirubinu ≤ 1,5 x ULN (pacienti s jaterními metastázami, kteří mají AST nebo alt ≤ 5 x Institucionální ULN, mohou být zapsáni).
    • aptt ≤ 1,5 × institucionální ULN, INR <1,5 a nepřítomnost důkazů o zhoršené funkce syntézy jater. To platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; Pacienti dostávající terapeutickou antikoagulaci by měli být na stabilní dávce.
    • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x institucionální Uln.
    • Rychlost glomerulární filtrace ≥ 40 ml/min, jak je hodnocena standardní metodikou ve vyšetřovacím centru (tj. Cockcroft Gault, MDRD nebo CKD-EPI vzorce, EDTA Clearance nebo 24 hodin).
    • Žádný důkaz o haematurii: +++ na mikroskopii nebo měrce.
11. Pacienti s plodným potenciálem jsou způsobilí za předpokladu, že mají negativní těhotenský test v séru nebo moči v cyklu 1, den 1 (do 72 hodin) od studijní léčby, nejlépe co nejblíže k první dávce. Pacienti musí souhlasit s použitím přiměřené antikoncepce, definované jako metody s mírou selhání <1 % za rok počínaje 14 dny před první dávkou studijního léčiva a po dobu 7 měsíců po poslední dávce studijního léčiva. Účastníci také nesmí darovat ani načíst pro vlastní použití OVA kdykoli během této studie a po dobu nejméně 7 měsíců po poslední dávce léčby. Uchování OVA by mělo být zváženo před randomizací nebo první dávkou studijní intervence.
12. Tělesná hmotnost> 30 kg.

Kritéria pro vyloučení:

1. Předchozí chemoterapie, imunoterapie (včetně durvalumabu) nebo léčba inhibitory PARP pro pokročilý nebo metastatický karcinom prsu.
2. Předchozí léčba inhibitory imunitního kontrolního bodu (např. Atezolizumab, pembrolizumab) nebo DNA topoisomerázou I nebo Trop2- nebo HER2 cílenou ADC a TROP2 cílenou terapií v (NEO) adjuvantním prostředí do 6 měsíců od konce léčby a randomizace do této studie.
3. Pacienti s předchozí alogenní kmenovou buňkou nebo transplantací pevných orgánů.
4. Pacienti nesmí mít diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou terapii steroidních terapií (při dávkování přesahující 10 mg denně prednisonu ekvivalentu) nebo měl perorální nebo IV steroidy po dobu 14 dnů před první dávkou studijního léčiva; Použití intranazálních, inhalačních kortikosteroidů topických steroidů nebo lokálních injekcí steroidů, fyziologických náhradních dávek glukokortikoidů (tj. Pro nedostatečnost nadledvin) a mineralokortikoidů (např. fludrocortison) nebo steroidy jako premedikace pro reakce přecitlivělosti (např. Je povolena premedikace CT skenování.
5. Podávání živé vakcíny do 30 dnů před první dávkou studijního léčiva. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, následující: spalničky, příušnice, zarděnky, varicella/zoster (kuřecí neštovice), žlutá horečka, vzteklinu, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a tyfus. Sezónní vakcíny proti injekci jsou obecně zabíjeny vakcíny proti viru a jsou povoleny; Intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flumist®) jsou však živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.

6. Aktivní nebo předchozí zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy, včetně, ale nejen na myasthenia gravis, myositida, autoimunitní hepatitida, systémový lupus erythematosus, revmatoidní artritida, zánětlivé střevní onemocnění, sjfinní syndrom, sjfinskou syndrom, sjögrenovou syndrom, sjögrenovou syndrom, sjögrenovou syndrom, sjögrenovou syndrom, sjfinorovou artritidou, sjfinorovou artritidou zánětlivého střeva, sjfinózu, zánětlivé artritidy, sjfinózu zánětlivého střeva, sjfinózu, zánětlivé artritidy zánětů, zánětlivé artritidy zánětlivé artritidy. Guillain-Barré syndrom, roztroušená skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida. Následuje výjimky z tohoto kritéria:

   • Pacienti s vitiligo nebo alopecií
   • Pacienti s hypotyreózou (např. Po Hashimotovi syndromu) stabilní na hormonální substituční terapii
   • Jakýkoli chronický stav pokožky, který nevyžaduje systémovou terapii
   • Pacienti bez aktivního onemocnění za posledních 5 let mohou být zahrnuti
   • Pacienti s celiakií kontrolovaní samotnou stravou
7. Historie idiopatické plicní fibrózy (včetně pneumonitidy nebo intersticiálního plicního onemocnění), pneumonitidy vyvolané léčivem, zářením pneumonitidy, organizování pneumonie (tj. Bronchiolitidy obliteráni, kryptogenní organizující pneumonii) vyžadující steroidy), vyžadující steroidy) nebo důkaz aktivní pneumonitidy.
8. Aktivní infekce vyžadující systémovou terapii.
9. Historie infekce HIV.
10. Známá aktivní infekce hepatitidy (definovaná jako s pozitivním testem povrchového antigenu hepatitidy B [HBSAG] při screeningu) nebo hepatitida C. Pacienti s minulou hepatitidou B virem B (HBV) nebo rozlišenou infekcí HBV (definovaný jako negativní test HBSAG a pozitivní protilátkovou protilátkovou protilátkovou testu) ANTIBC] ANTIBC] ANTIBC] ANTIBC] ANTIBC) jsou elitativní. Pacienti pozitivní na protilátku viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze tehdy, pokud je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní pro HCV RNA.
11. Známá anamnéza aktivní tuberkulózy (klinické hodnocení, které může zahrnovat klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a radiografické nálezy nebo testování tuberkulózy v souladu s místní praxí).
12. Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, zjištění fyzického vyšetření nebo zjištění klinického laboratoře, které podle názoru vyšetřovatele poskytuje přiměřené podezření na nemoc nebo stav, který kontraindikuje užívání vyšetřovacího léčiva, může ovlivnit interpretaci výsledků, což způsobí, že pacienta je vysoce rizikem komplikací léčby nebo zasahuje do získání informovaného souhlasu.
13. Psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které neumožňují dodržování protokolu studie.
14. Souběžná léčba jinými experimentálními léky nebo účastí na jiném klinickém hodnocení s terapeutickým záměrem do 28 dnů před randomizací.
15. Těhotná a kojící pacienti.
16. Hlavní chirurgický zákrok do 4 týdnů před randomizací nebo očekáváním potřeby hlavního chirurgického zákroku v průběhu jiné studie než pro diagnostiku.
17. Malignity jiné než rakovina prsu do 5 let před cyklem 1, den 1, s výjimkou těch, kteří mají zanedbatelné riziko metastázy nebo smrti a léčí se očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom v situaci děložního čípku, bazální nebo squamickou buněčnou rakovinou kůže nebo duktální karcinom na situaci na situaci na situaci.
18. Těžké infekce do 28 dnů před randomizací ve studii, včetně, ale nejen na hospitalizaci pro komplikace infekce, bakterémie nebo těžké pneumonie.

19. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protirakovinné terapie s výjimkou alopecie, vitiligo a laboratorních hodnot definovaných v kritériích inkluze:

    • Pacienti se stupněm ≥ 2 neuropatie budou po konzultaci s lékařem studie hodnoceni případ od případu.
    • Pacienti s nevratnou toxicitou, která se neočekává, že budou zhoršeni léčbou durvalumabem, mohou být zahrnuti pouze po konzultaci se studijním lékařem.
20. Nekontrolovaná interkuntní onemocnění, včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického koopestivního srdečního selhání, nekontrolovaného hypertenze, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické genónové podmínky spojené s diarhea, situace, situace, které by v podstatě zvyšovaly riziko, že je to riziko, že je nezúčastněná.
21. Historie leptomeningeální karcinomatózy.
22. Má klinicky významné onemocnění rohovky.
23. Má anamnézu závažných hypersenzitivních reakcí na jiné monoklonální protilátky.
24. Historie aktivní primární imunodeficience.
25. Známá alergie nebo přecitlivělost na některou ze studijních léků nebo jakékoli ze studijních léčivých látek.
26. Mozkové metastázy nebo neoplastické komprese míchy. Pacienti, jejichž mozkové metastázy byly léčeny, se mohou zúčastnit za předpokladu, že vykazují radiografickou stabilitu (definované jako 2 mozkové obrazy, které jsou získány po léčbě mozkových metastáz. Tyto zobrazovací skenování by měly být získány nejméně čtyři týdny od sebe a nevykazovat žádný důkaz intrakraniální progrese. Kromě toho jakékoli neurologické symptomy, které se vyvinuly buď v důsledku mozkových metastáz nebo jejich léčby, musí být vyřešeny nebo stabilní, aniž by bylo použití steroidů, nebo jsou stabilní na dávce steroidů ≤ 10 mg/den prednisonu nebo jejího ekvivalentního a antikonvulziva po dobu nejméně 14 dnů před zahájením léčby. Mozkové metastázy nebudou zaznamenány jako cílové léze RECIST na začátku.
27. Průměrný QT interval korigoval na srdeční frekvenci pomocí Fridericiaova vzorce (QTCF) ≥ 470 ms vypočtených ze 3 EKG (do 15 minut po 5 minutách od sebe).

28. Pacienti, kteří dostali předchozí anti-PD-1, anti PD-L1 nebo anti CTLA-4:

    • Nesmí mít toxicitu, která vedla k trvalému přerušení předchozí imunoterapie.
    • Všichni AE při přijímání předchozí imunoterapie musí před screeningem pro tuto studii zcela vyřešit nebo vyřešit na základě.
    • Nesmí zažít AE ≥ Grade 3 imunitní nebo imunitní neurologickou nebo oční AE jakéhokoli stupně při příchodu předchozí imunoterapie. Poznámka: Pacienti s endokrinní AE ≤ Grade 2 se mohou zaregistrovat, pokud jsou stabilně udržováni na vhodné substituční terapii a jsou asymptomatičtí.
    • Nemusí to vyžadovat použití další imunosuprese jiné než kortikosteroidy pro léčbu AE, nemělo zažil recidivu AE, pokud je znovu vznešeno a v současné době nevyžaduje údržbu> 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně.