Onderzoek naar datopotamab deruxtecan plus durvalumab versus datopotamab deruxtecan bij patiënten met pdl1-negatieve metastatische triple-negatieve borstkanker (DIAMOND)

Inclusiecriteria:

1. Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
2. Mogelijkheid om aan het protocol te voldoen.
3. Vrouw ≥ 18 jaar oud.

4. Triple-negatieve ziekte, gedefinieerd als tumorcellen zijn:

   • Negatief voor ER met <10% van de tumorcellen positief voor ER op IHC- of IHC -score (allred) van ≤3.
   • Negatief voor PR met <10% van de tumorcellen positief voor PR op IHC of IHC -score (allred) van ≤3 of PR onbekend, en
   • Negatief voor HER2 met 0, 1+ of 2+ intensiteit op IHC en geen bewijs van versterking op ISH.
5. PDL1 negatief, gedefinieerd als 22C3 CPS <10.

6. Patiënten moeten hebben:

   • Ten minste één laesie, niet eerder bestraald, die nauwkeurig kan worden gemeten bij aanvang als ≥ 10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren die een korte as ≥ 15 mm) moeten hebben met computertomografie (CT) of magnetische resonantie -beeldvorming (MRI) uitgevoerd binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie die geschikt is voor accurate gemeten of
   • lytische of gemengde (lytische + sclerotische) botlaesies in afwezigheid van meetbare ziekte zoals hierboven gedefinieerd; Patiënten met sclerotische/osteoblastische botlaesies alleen bij afwezigheid van meetbare ziekte komen niet in aanmerking. Patiënt die niet door de CT of MRI kan worden beoordeeld, moet van het onderzoek worden uitgesloten.
7. Representatieve formaline gefixeerde paraffine ingebed (FFPE) borsttumormonsters met een bijbehorend pathologierapport van de primaire of terugkerende kanker waarvan wordt vastgesteld dat ze beschikbaar zijn en voldoende zijn voor centrale testen of tumor die toegankelijk is voor biopsie.
8. ECOG-prestatiestatus 0-1.
9. Levensverwachting ≥12 weken.

10. Adequate hematologische en eindorganfunctie binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste studiebehandeling gedefinieerd door het volgende:

    • Absolute neutrofielentelling ≥ 1500 cellen/μl (1,5 x 109/l) (zonder granulocyt) kolonie-stimulerende factorondersteuning binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1).
    • WBC> 2500/μL (2,5 x 109/l).
    • Ploedplaatjestelling ≥ 100.000/μl (100 x 109/l) (transfusie niet toegestaan ​​binnen 28 dagen na studiemedicatie).
    • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl (90 g/L) zonder bloedtransfusies (gepakte rode bloedcellen).
    • Serumalbumine ≥ 3G/dl.
    • AST (SGOT) of ALT (SGPT) en ALP ≤ 2,5 keer de institutionele bovengrens van normaal (ULN), bilirubine ≤ 1,5 x uln (patiënten met levermetastasen met AST of alt ≤ 5 x de institutionele ULN kan worden ingeschreven).
    • APTT ≤ 1,5 × de institutionele ULN, INR <1,5 en afwezigheid van bewijs van verminderde leversynthesefunctie. Dit geldt alleen voor patiënten die geen therapeutische anticoagulatie ontvangen; Patiënten die therapeutische anticoagulatie krijgen, moeten een stabiele dosis hebben.
    • Serumcreatinine ≤ 1,5 x Institutionele uln.
    • Glomerulaire filtratiesnelheid ≥ 40 ml/min zoals beoordeeld door de standaardmethode in het onderzoekscentrum (d.w.z. Cockcroft Gault, MDRD of CKD-EPI-formules, EDTA-klaring of 24 uur urinecollectie).
    • Geen bewijs van hematurie: +++ op microscopie of peilstok.
11. Patiënten met een vruchtbare potentieel komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze een negatieve serum- of urine -zwangerschapstest hebben op cyclus 1, dag 1 (binnen 72 uur) na de studiebehandeling, bij voorkeur zo dicht mogelijk bij de eerste dosis. Patiënten moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken, gedefinieerd als die methoden met een faalpercentage van <1 % per jaar beginnend 14 dagen vóór de eerste dosis studiemedicijn en gedurende 7 maanden na de laatste dosis studiemedicijn. Ook mogen deelnemers niet doneren of ophalen voor eigen gebruik, OVA op elk moment tijdens deze studie en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis behandeling. Het behoud van OVA moet worden overwogen voorafgaand aan randomisatie of de eerste dosis onderzoeksinterventie.
12. Lichaamsgewicht> 30 kg.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere chemotherapie, immunotherapie (inclusief durvalumab) of behandeling met PARP -remmers voor gevorderde of metastatische borstkanker.
2. Eerdere behandeling met immuuncontrolepuntremmers (bijv. Atezolizumab, pembrolizumab) of DNA-topoisomerase I of Trop2- of HER2-gerichte ADC's en TROP2 gerichte therapie in de (NEO) adjuvante setting binnen 6 maanden vanaf het einde van de behandeling en randomisatie in deze studie.
3. Patiënten met eerdere allogene stamcel of vaste orgaantransplantatie.
4. Patiënten mogen geen diagnose van immunodeficiëntie hebben of ontvangen chronische systemische steroïde therapie (bij het doseren van meer dan 10 mg per dag prednison equivalent), of 14 dagen orale of IV -steroïden hadden voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicijn; Het gebruik van intranasale, geïnhaleerde corticosteroïden topische steroïden of lokale steroïde -injecties, fysiologische vervangingsdoses van glucocorticoïden (d.w.z. voor bijnierinsufficiëntie) en mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison) of steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT -scanpremedicatie is toegestaan.
5. Toediening van een levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiegeneesmiddelen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, het volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus calmette-guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgebonden influenza -vaccins voor injectie worden over het algemeen gedood virusvaccins en zijn toegestaan; Intranasale influenza -vaccins (bijv. Flumist®) zijn echter levend verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.

6. Actieve of eerder gedocumenteerde auto -immuun- of inflammatoire aandoeningen inclusief maar niet beperkt tot Myasthenia Gravis, Myositis, auto -immuun hepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoid artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire straalvorming, vasculaire straalvorming, vasculaire thrombosis geassocieerd met antiphosfolie -syndrome, sjögren, sjögren, sjögromb. Guillain-Barré-syndroom, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis. De volgende zijn uitzonderingen op dit criterium:

   • Patiënten met vitiligo of alopecia
   • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. Na het hashimoto -syndroom) stabiel op hormoonvervangingstherapie
   • Elke chronische huidconditie die geen systemische therapie vereist
   • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen
   • Patiënten met coeliakie worden alleen gecontroleerd door dieet
7. Geschiedenis van idiopathische longfibrose (inclusief pneumonitis of interstitiële longziekte), door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis, straling pneumonitis, het organiseren van pneumonie (d.w.z. bronchiolitis outliterans, cryptogene organisatie pneumonie) die steroïden nodig hebben, of bewijs van actieve pneumonitis op screening scan van de borst.
8. Actieve infectie die systemische therapie vereist.
9. Geschiedenis van hiv -infectie.
10. Bekende actieve hepatitis-infectie (gedefinieerd als een positieve hepatitis B-oppervlakte-antigeen [HBSAG] -test bij screening) of hepatitis C. Patiënten met eerdere hepatitis B-virus (HBV) infectie of opgeloste HBV-infectie (gedefinieerd als een negatieve HBSAG-test en een positief antilichaam en een positief antilichaam zijn aan de hepatitis BROES [anti-anti-antibody-test) komen aan de hand. Patiënten positief voor het hepatitis C -virus (HCV) antilichaam komen alleen in aanmerking als polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV RNA.
11. Bekende geschiedenis van actieve tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen of tuberculose -testen kan omvatten in lijn met de lokale praktijk).
12. Elke andere ziekte, metabole disfunctie, bevinding van lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevinding dat naar de mening van de onderzoeker een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening die het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel contra -indiceert, de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden, de patiënt een hoog risico kan geven aan de behandeling van behandelingscomplicaties of het verkrijgen van geïnformeerde toestemming.
13. Psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoeningen die geen naleving van het studieprotocol mogelijk maken.
14. Gelijktijdige behandeling met andere experimentele geneesmiddelen of deelname aan een andere klinische studie met therapeutische intentie binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie.
15. Zwangere en lacterende vrouwelijke patiënten.
16. Grote chirurgische procedure binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie of anticipatie op de behoefte aan een grote chirurgische procedure tijdens de studie anders dan voor de diagnose.
17. Andere maligniteiten dan borstkanker dan borstkanker binnen 5 jaar voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden en behandeld met de verwachte curatieve uitkomst (zoals adequaat behandeld carcinoom in situ van de baarmoederhals, basale of plaveiselcelhuidkanker of ductaal carcinoom in de curgie van de curatoren).
18. Ernstige infecties binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie in het onderzoek, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteremie of ernstige pneumonie.

19. Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE Grade ≥2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria:

    • Patiënten met graad ≥2 neuropathie worden per geval geëvalueerd na overleg met de onderzoeksarts.
    • Patiënten met onomkeerbare toxiciteit die niet redelijkerwijs wordt verwacht dat ze worden verergerd door behandeling met Durvalumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts.
20. Ongecontroleerde intercurrent -ziekte, inclusief maar niet beperkt tot, lopende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartarritmie, interstitiële longziekte, ernstige chronische chronische chronische mastro -intestinale aandoeningen geassocieerd met diareve aandoeningen die het risico verhogen, het risico op het risico van inslag AES.
21. Geschiedenis van Leptomeningeal carcinomatose.
22. Heeft klinisch significante hoornvliesziekte.
23. Heeft een geschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op andere monoklonale antilichamen.
24. Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie.
25. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de studie van de studie medicijn.
26. Hersenmetastasen of neoplastische ruggenmergcompressie. Patiënten bij wie de hersenmetastasen zijn behandeld, kunnen deelnemen, mits ze radiografische stabiliteit vertonen (gedefinieerd als 2 hersenbeelden, die beide worden verkregen na behandeling met de hersenmetastasen. Deze beeldvormingsscans moeten beide ten minste vier weken uit elkaar worden verkregen en geen bewijs vertonen van intracraniële progressie. Bovendien moeten neurologische symptomen die zijn ontstaan ​​als gevolg van de hersenmetastasen of hun behandeling, zijn opgelost of stabiel zijn, zonder het gebruik van steroïden, of stabiel zijn op een steroïde dosis van ≤10 mg/dag van prednison of het equivalente en antikonvulsiva gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan het begin van de behandeling. Hersenmetastasen worden niet geregistreerd als RECIST -doellaesies bij aanvang.
27. Gemiddeld QT -interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de formule van Fridericia (QTCF) ≥470 ms berekend uit 3 ECG's (binnen 15 minuten na 5 minuten uit elkaar).

28. Patiënten die eerdere anti-PD-1, Anti PD-L1 of Anti CTLA-4 hebben ontvangen:

    • Mag geen toxiciteit hebben meegemaakt die heeft geleid tot permanente stopzetting van eerdere immunotherapie.
    • Alle AE's tijdens het ontvangen van eerdere immunotherapie moeten volledig zijn opgelost of opgelost naar de basislijn voorafgaand aan de screening op deze studie.
    • Mag geen ≥Grade 3 immuungerelateerde AE ​​of een immuungerelateerde neurologische of oculaire AE van een graad hebben ervaren terwijl u eerdere immunotherapie ontvangt. OPMERKING: Patiënten met endocriene AE van ≤Grade 2 mogen zich inschrijven als ze stabiel worden gehandhaafd op geschikte vervangingstherapie en asymptomatisch zijn.
    • Mag niet het gebruik van extra immunosuppressie dan corticosteroïden voor het beheer van een AE hebben vereisen, geen herhaling van een AE hebben ervaren als ze opnieuw uitgesteld zijn, en momenteel geen onderhoudsdoses van> 10 mg prednison of equivalent per dag nodig hebben.