Studio di DatopoTamab Deruxtecan più durvalumab rispetto a Datopotamab Deruxtecan in pazienti con carcinoma mammario triplo negativo per PDL1. (DIAMOND)

Criteri di inclusione:

1. Disposto e in grado di fornire un consenso informato scritto.
2. Capacità di rispettare il protocollo.
3. Femmina di età ≥ 18 anni.

4. Malattia tripla negativa, definita come cellule tumorali:

   • Negativo per ER con <10% delle cellule tumorali positive per ER su IHC o IHC punteggio (Allred) di ≤3.
   • Negativo per PR con <10% delle cellule tumorali positive per PR su IHC o IHC Punte
   • Negativo per HER2 con intensità 0, 1+ o 2+ su IHC e nessuna prova di amplificazione su ISH.
5. PDL1 negativo, definito come 22c3 cps <10.

6. I pazienti devono avere:

   • Almeno una lesione, non precedentemente irradiata, che può essere misurata accuratamente al basale come ≥ 10 mm nel diametro più lungo (tranne i linfonodi che devono avere un asse corto ≥ 15 mm) con tomografia computerizzata (CT) o imaging di risonanza magnetica (MRI) eseguita con l'imaging di risonanza magnetica (MRI) eseguita
   • Lesioni ossee litiche o miste (litiche + sclerotiche) in assenza di malattie misurabili come definito sopra; I pazienti con lesioni ossee sclerotiche/osteoblastiche solo in assenza di malattie misurabili non sono ammissibili. Il paziente che non può essere valutato dalla CT o dalla risonanza magnetica deve essere escluso dallo studio.
7. Campioni di tumore al seno incorporato incorporato per paraffina (FFPE) rappresentativi con un rapporto di patologia associato dal carcinoma primario o ricorrente che è determinato per essere disponibile e sufficiente per i test centrali o accessibili al tumore per la biopsia.
8. Stato delle prestazioni ECOG 0-1.
9. Aspettativa di vita ≥12 settimane.

10. Funzione ematologica e organi di fine end-organo adeguata entro 28 giorni prima del primo trattamento dello studio definito da quanto segue:

    • Conteggio assoluto dei neutrofili ≥ 1500 cellule/μl (1,5 x 109/L) (senza granulocita) Supporto per il fattore stimolante le colonie entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1).
    • WBC> 2500/μl (2,5 x 109/L).
    • Conteggio piastrinico ≥ 100.000/μl (100 x 109/L) (trasfusione non consentita entro 28 giorni dal farmaco di studio).
    • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL (90 g/L) senza trasfusioni di sangue (globuli rossi impaccati).
    • Albumina sierica ≥ 3G/DL.
    • AST (SGOT) o ALT (SGPT) e ALP ≤ 2,5 volte il limite superiore istituzionale di normale (ULN), bilirubina ≤ 1,5 x ULN (pazienti con metastasi epatiche che hanno AST o ALT ≤ 5 x L'ULN istituzionale può essere arruolato).
    • APTT ≤ 1,5 × l'ULN istituzionale, INR <1,5 e assenza di evidenza di funzionalità di sintesi epatica compromessa. Questo vale solo per i pazienti che non ricevono anticoagulazioni terapeutiche; I pazienti che ricevono anticoagulazione terapeutica devono essere in dose stabile.
    • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN istituzionale.
    • Tasso di filtrazione glomerulare ≥ 40 ml/min, valutato dalla metodologia standard presso il Centro di investigazione (ovvero formule Cockcroft Gault, MDRD o CKD-EPI, autorizzazione EDTA o raccolta di urine 24 ore).
    • Nessuna evidenza di ematuria: +++ sulla microscopia o sulla stacca.
11. I pazienti con potenziale di gravidanza sono ammissibili a condizione che abbiano un siero negativo o un test di gravidanza sulle urine sul ciclo 1, giorno 1 (entro 72 ore) dal trattamento dello studio, preferibilmente il più vicino possibile alla prima dose. I pazienti devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata, definita come tali metodi con un tasso di fallimento di <1 % all'anno a partire da 14 giorni prima della prima dose di farmaco di studio e per 7 mesi dopo l'ultima dose di farmaco in studio. Inoltre, i partecipanti non devono donare o recuperare per il proprio uso, OVA in qualsiasi momento durante questo studio e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose di trattamento. La conservazione dell'OVA dovrebbe essere considerata prima della randomizzazione o della prima dose di intervento di studio.
12. Peso corporeo> 30 kg.

Criteri di esclusione:

1. Chemioterapia precedente, immunoterapia (incluso Durvalumab) o trattamento con inibitori del PARP per carcinoma mammario avanzato o metastatico.
2. Trattamento precedente con inibitori del checkpoint immunitario (ad es. Atezolizumab, Pembrolizumab) o DNA topoisomerasi I o TROP2- o HER2-targeting ADC e terapia mirata di TROP2 nell'impostazione adiuvante (neo) entro 6 mesi dalla fine del trattamento e randomizzazione in questo studio.
3. Pazienti con precedente cellule staminali allogeniche o trapianto di organi solidi.
4. I pazienti non devono avere una diagnosi di immunodeficienza o ricevono terapia cronica di steroidi sistemici (in dosaggio superiore a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o avevano steroidi orali o endovenosi per 14 giorni prima della prima dose di farmaco di studio; L'uso di corticosteroidi intranasali, steroidi topici o iniezioni di steroidi locali, dosi di sostituzione fisiologica di glucocorticoidi (cioè per insufficienza surrenale) e mineralocorticoidi (ad es. Fludrocortisone) o steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad esempio, è consentita la premedicazione della scansione TC.
5. Somministrazione di un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose di farmaco di studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, il seguente morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (vaiolo), febbre gialla, rabbia, bacillus calmette-guérin (BCG) e vaccino tifoide. I vaccini antinfluenzali stagionali per l'iniezione sono generalmente i vaccini virus uccisi e sono consentiti; Tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flumist®) sono vaccini attenuati e non sono ammessi.

6. Disturbi autoimmune o infiammatori attivo o documentati prima, inclusi ma non limitati alla miastenia grave, alla miosite, all'epatite autoimmune, al lupus eritematoso sistemico, all'eritematoso, all'artrite reumatoide, alla malattia intestinale infiammatoria, alla thrandorome cuillanosa, alla thrancosis guillancosis, alla thrancosis guillan, con la thranulosis guillan, con la thranulosis guillanosi, nella thrancosis guillan, con la thranulosis guillanosi, nella thranulosis guillanosi, nella thrancosis guillan, con la thranulosis guillanosi, nella thranulosis guillanosi, nella thranulosis guillancos. Sindrome, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite. Quelle che segue sono eccezioni a questo criterio:

   • Pazienti con vitiligine o alopecia
   • Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, dopo la sindrome di Hashimoto) stabili sulla terapia ormonale sostitutiva
   • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richiede terapia sistemica
   • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi
   • Pazienti con celiachia controllati dalla sola dieta
7. Storia di fibrosi polmonare idiopatica (compresa la polmonite o la malattia polmonare interstiziale), la polmonite indotta da farmaci, la polmonite da radiazioni, l'organizzazione della polmonite (cioè la bronchiolite obliterans, la polmoniti di organizzazione crittogenica) che richiede steroidi o prove di polmonite attivo sullo screenite.
8. Infezione attiva che richiede terapia sistemica.
9. Storia dell'infezione da HIV.
10. Infezione da epatite attiva conosciuta (definita come avere un test di superficie di epatite B positiva [HBSAG] allo screening) o epatite C. I pazienti con infezione da virus dell'epatite B passate (HBV) o infezione da HBV risolta da HBV (antigo-hbc risolti). I pazienti positivi per l'anticorpo virus dell'epatite C (HCV) sono ammissibili solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV.
11. Storia nota di tubercolosi attiva (valutazione clinica che può includere storia clinica, esame fisico e risultati radiografici o test di tubercolosi in linea con la pratica locale).
12. Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, scoperta di esame fisico o constatazione di laboratorio clinico che, secondo lo investigatore, dà ragionevole sospetto di una malattia o una condizione che controindica l'uso di un farmaco studiato, può influire sull'interpretazione dei risultati, rendere il paziente ad alto rischio dalle complicanze del trattamento o interferisce con l'ottenimento del consenso informato.
13. Condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che non consentono il rispetto del protocollo di studio.
14. Trattamento concomitante con altri farmaci sperimentali o partecipazione a un'altra sperimentazione clinica con intenti terapeutici entro 28 giorni prima della randomizzazione.
15. Pazienti femmine in gravidanza e in allattamento.
16. Le principali procedure chirurgiche entro 4 settimane prima della randomizzazione o dell'anticipazione della necessità di una grande procedura chirurgica nel corso dello studio diverse da quella della diagnosi.
17. Tumori maligni diversi dal cancro al seno entro 5 anni prima del ciclo 1, giorno 1, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte e trattati con esito curativo atteso (come carcinoma adeguatamente trattato in situ della cervice, del carcinoma della pelle cellulare basale o squamoso o del carcinoma dottante in situ trattato chirurgicamente con l'intenzione curativa).
18. Infezioni gravi entro 28 giorni prima della randomizzazione nello studio, incluso ma non limitato al ricovero per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave.

19. Qualsiasi tossicità irrisolta NCI CTCAE Grado ≥2 dalla precedente terapia antitumorale ad eccezione dell'alopecia, della vitiligine e dei valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione:

    • I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo la consultazione con il medico dello studio.
    • I pazienti con tossicità irreversibile non si aspettano ragionevolmente essere esacerbati dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo la consultazione con il medico dello studio.
20. Malattia intercorrente incontrollata, incluso ma non limitato a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, aumentano le malattie polmonari, sostanzialmente rischiate di incidenti cronici di croniche.
21. Storia della carcinomatosi leptomeningea.
22. Ha una malattia corneale clinicamente significativa.
23. Ha una storia di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali.
24. Storia dell'immunodeficienza primaria attiva.
25. Allergia nota o ipersensibilità a uno qualsiasi dei farmaci di studio o uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
26. Metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale neoplastico. I pazienti le cui metastasi cerebrali sono state trattate possono partecipare a condizione che mostrino stabilità radiografica (definita come 2 immagini cerebrali, entrambe ottenute dopo il trattamento con le metastasi cerebrali. Queste scansioni di imaging dovrebbero essere entrambe ottenute a distanza di almeno quattro settimane e non mostrano alcuna evidenza di progressione intracranica. Inoltre, eventuali sintomi neurologici che si sono sviluppati a causa delle metastasi cerebrali o del loro trattamento devono essersi risolte o stabilire, senza l'uso di steroidi, o sono stabili su una dose di steroidi di ≤10mg/giorno di prednisone o il suo equivalente e anticonvulsivi per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento. Le metastasi cerebrali non verranno registrate come lesioni target RECIST al basale.
27. L'intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca usando la formula di Fridericia (QTCF) ≥470 ms calcolata da 3 ECG (entro 15 minuti a 5 minuti di distanza).

28. Pazienti che hanno ricevuto precedenti anti-PD-1, anti PD-L1 o anti-CTLA-4:

    • Non deve aver sperimentato una tossicità che ha portato a una sospensione permanente dell'immunoterapia precedente.
    • Tutti gli eventi avversi durante la ricezione dell'immunoterapia precedente devono essere completamente risolti o risolti al basale prima dello screening per questo studio.
    • Non deve aver sperimentato un AE immunitario ≥grade 3 o un AE neurologico o oculare correlato a qualsiasi grado durante la ricezione di immunoterapia precedente. Nota: i pazienti con AE endocrino di ≤grade 2 sono autorizzati a iscriversi se sono stabilmente mantenuti in terapia sostitutiva appropriata e sono asintomatici.
    • Non deve aver richiesto l'uso di immunosoppressione aggiuntiva diversa dai corticosteroidi per la gestione di un AE, non hanno sperimentato ricorrenza di un AE se rielaborato, e attualmente non richiedono dosi di manutenzione di> 10 mg di prednisone o equivalenti al giorno.