PDL1- 음성 전이성 삼중 음성 유방암 환자에서 Datopotamab deruxtecan plus durvalumab과 datopotamab deruxtecan 조사 (DIAMOND)

이 연구의 목적은 PDL1- 음성 진행 또는 전이성 트리플 음성 유방암 (TNBC) 환자에서 Dato-DXD 단독에 비해 Datopotamab deruxtecan (dato-dxd) + durvalumab (durvalumab)의 우수성을 입증하는 것입니다. 이것은 또한이 연구의 주요 종말점이며 무 진행 생존에 의해 측정 된 이펙트 벤스입니다. DATO-DXD는 유방암을 포함한 다양한 상피 종양에서 고도로 발현되는 막 횡단 단백질 인 종양 관련 칼슘 신호 변환기 2, TROP2를 표적으로하는 항체 약물 컨쥬 게이트 (ADC)이다. Durvalumab은 면역 ​​체크 포인트 억제제이며 PD-L1에 결합하고 균형을 항 종양 반응으로 이동시킴으로써 환자의 항 종양 면역 반응을 자극 할 것으로 예상된다. 전임상 및 임상 증거는 항체 약물 컨쥬 게이트 및 면역 체크 포인트 억제제 사이의 상승적 활성을 제안 하였다. 이 연구는 18 세 이상 140 명의 환자를 모집 할 것이며 동의하는 환자는 2 개의 치료 그룹 중 하나에 무작위로 배치 될 것입니다. 한 그룹은 durvalumab과 함께 Datopotamab deruxtecan을 받고 다른 그룹은 datopotamab deruxtecan만으로받을 것입니다. 허용 할 수없는 독성, 질병 진행 또는 환자가 치료 또는 사망을 중단하도록 요청하지 않는 한 치료가 계속 될 것입니다. 안전 및 내약성뿐만 아니라 진행이없는 생존, 전반적인 생존, 임상 적 이익률, 반응 기간 및 임상 적 이점 및 삶의 질이 평가 될 것입니다.

PD-L1은 T- 세포 활성화를 제어하는 ​​데 관여하는 수용체 및 리간드의 복잡한 시스템의 일부이다. PD-1 수용체 (분화 클러스터 [CD] 279)는 활성화 된 T 세포의 표면에서 발현된다. 그것은 2 개의 알려진 리간드를 가지고있다 : 프로그램 된 세포 사멸 리간드 -1 (PD-L1; B7-H1; CD274) 및 프로그램 된 세포 사멸 리간드 -2 (PD-L2; B7-DC; CD273). PD-L1/PD-L2는 동시 요인으로 작용하는 면역 체크 포인트 단백질의 패밀리에 속하며, 이는 T 세포 반응의 발달을 중단하거나 제한 할 수있다. PD-L1이 PD-1에 결합 할 때, 억제 신호가 T 세포로 전염되어, 이는 사이토 카인 생성을 감소시키고 T 세포 증식을 억제한다. 종양 세포는이 면역 체크 포인트 경로를 탐지를 피하고 면역 반응을 억제하는 메커니즘으로 이용합니다.

사이트는 지역 PD-L1 테스트를 수행하여 잠재적으로 적합한 환자의 PD-L1 상태를 확인합니다. 이 시험에서 PD-L1 부정성은 10 미만의 22C3 결합 양수 점수 (CPS)로 정의 될 것이다.

Durvalumab은 T 세포에서 PD-1 (PD-1)과 PD-1과 PD-1과 PD-1과의 상호 작용을 차단하는 면역 글로불린 G (IgG) 1 카파 서브 클래스의 인간 mAb 및 면역 세포에서 CD80 (B7.1)입니다. Durvalumab에 대한 제안 된 작용 메커니즘은 PD-11 및 PD-1 및 CD80 (B7.1)의 상호 작용에서의 간섭이다. PD-L1/PD-1 및 PD-L1/CD80 상호 작용의 봉쇄는 종양 제거를 초래할 수있는 것들을 포함하여 면역 반응의 억제를 방출한다. 시험 관내 연구는 Durvalumab이 1 차 인간 T 세포에 대한 PD-L1의 억제 효과를 길항하여 인터페론-감마 (IFN-γ)-유도 증식을 생성한다는 것을 입증한다. 생체 내 연구에 따르면 Durvalumab은 T 세포-의존적 메커니즘을 통해 이종 이식 모델에서 종양 성장을 억제한다는 것이 밝혀졌다. 이들 데이터에 기초하여, Durvalumab은 PD-L1에 결합하고 항 종양 반응으로 균형을 이동시킴으로써 환자의 항 종양 면역 반응을 자극 할 것으로 예상된다. Durvalumab은 항체-의존적 세포 세포 독성 및 보체-의존적 세포 독성을 감소시키기 위해 조작되었다.

DATO-DXD는 유방암을 포함한 다양한 상피 종양에서 고도로 발현되는 막 횡단 단백질 인 종양 관련 칼슘 신호 변환기 2, TROP2를 표적으로하는 항체 약물 컨쥬 게이트이다. TROP2는 Claudin 1, Claudin 7, Cyclin D1, Protein Kinase C, Phosphatidylinositol 4,5- 비스 포스페이트 및 인슐린-유사 성장 인자 1을 포함하여 몇몇 결합 파트너를 갖는다. 이들 표적에 결합함으로써, TROP2는 상피 장벽에 단단한 교차점에 영향을 미치고 종양 형성, Podosome 및 Nf-kappa 및 Nf-kapp Podosome 형성에 영향을 미친다. IGF-1R 신호 전달 [21,22]. 그것의 발현은 공격적인 종양 거동과 관련이 있으며 여러 유형의 암에서 예후 마커로 사용되었습니다.

DNA 토포 이소 머라 제 I은 1 가닥의 DNA에서 일시적 파괴를 유발함으로써 작용하는 효소이다. 이를 통해 방해로 된 로터리 시스템을 통해 양성 또는 음성 슈퍼 코일 DNA의 풀릴 수있어 이중 헬릭스 가닥이 분리 될 수 있습니다. 이 활동은 세포 복제 중에 두드러집니다. DNA 토포 이소 머라 제 I의 억제는 세포 DNA에서 다수의 휴식 후 세포 아 pop 토 시스를 유발할 수있다. 따라서 DNA 토포 이소 머라 제 I은 암 치료의 잠재적 표적으로 확인되었다.

세포 역학을 구체적으로 암 세포로 전달하는 데 어려움을 극복하기 위해 ADC가 개발되었습니다. ADC는 항체, 링커 및 세포 독성 제로 구성된다. ADC는 바람직한 마커를 발현하는 셀을 표적화 할 수있는 페이로드 전달 시스템입니다. ADC는 구체적으로 표적 세포에 결합하고 내재화되며, 효소 공정은 약물을 세포질로 방출한다.

DATO-DXD는 TROP2에 결합하고 내재화되며 효소 처리를 겪습니다. 그 후, DNA Dato-DXD는 TROP2에 결합하고, 추가의 효소 적 처리 후, DNA 토포 이소 머라 제 I 억제제 DXDI가 방출되고 세포 복제를 억제하며 세포 아 pop 토 시스를 촉진한다. 항 -TROP2 성분은 인간화 된 IgG1 카파 모노클로 날 항체이다. 방출 된 약물은 Exatecan의 DNA 토포 이소 머라 제 I 억제제 유도체이다. 모노클로 날 항체는 약물-링커에 공유 적으로 접합된다. 테트라 펩티드 링커는 방출 된 약물에 대한 전신 노출을 줄이기 위해 혈장에서 안정하도록 설계되었습니다.

시험 관내 연구는 DATO-DXD가 TROP2 발현-의존적 세포 성장 억제 활성을 나타내고, 종양 함유 마우스 모델을 사용한 생체 내 연구는 DATO-DXD의 투여가 TROP2- 양성 종양의 회귀를 초래한다는 것을 나타낸다. ADC의 생체 분포 및 항 종양 활성은 종양 조직에서 표적 항원의 발현 수준에 의존 할 것으로 예상된다. DATO-DXD는 NSCLC를 포함한 다수의 고형 종양에서 평가되었다. 이 표시 9,10. DATO-DXD는 진행중인 임상 연구에서 예비 효능을 보여 주었다.

시험의 선별 기간은 28 일입니다. 무작위 화 후, 환자는 3 일 이내에 시험 치료를 시작해야합니다.

다음을 포함하여 이행 해야하는 특정 프로토콜 의무 의무의 의무적 인 랜도 화 적격성 기준이 있습니다.

1. 프로토콜 포함 및 제외 기준을 사용하여 자격을 철저히 평가하고 사전 동의를 얻습니다.
2. 국소 PD-L1 평가 수행 및 PD-L1 부정성을 22C3 조합 된 양의 점수 (CPS)에 의해 10 미만.
3. 지원 보고서를 갖는 대표적인 포르말린 고정 파라핀 내장 (FFPE) 종양 시편은 조직 블록에 적절한 생존 종양 세포를 갖는 TNBC의 결정적인 진단을 가능하게하기 위해 필요하다.
4. 병력과 인구 통계를 얻습니다.
5. ECOG 성능 상태를 확인합니다.
6. 제한된 신체 검사 (임상 유방 검사 포함), 중요한 죄 및 키가있는 체중을 완료합니다.
7. 혈액학 및 생화학 혈액.
8. 소변 검사.
9. 임신 검사.
10. 갑상선 기능 테스트.
11. 응고 및 바이러스 검사.
12. 일상적인 치료 표준으로 수행되는 경우 연간 안과 평가.
13. CT 종양 평가 (Recist v1.1 사용).
14. 뇌 스캔.
15. 부작용 및 동반 약물 수집.
16. QOL 설문지 완료.
17. 혈액 샘플을 연구하는 경우 수집.

위의 평가가 만족스럽게 완료되면 스폰서 팀인 CECM Diamond Coordinating Team은 프로토콜에 대한 스크리닝 ECRF 데이터를 확인하고 자격을 확인합니다. 이 작업이 완료되면 사이트 직원은 대화식 응답 기술 (IRT) 시스템에서 환자를 무작위로 진행할 수 있습니다. 사이트와 약국 직원과 CECM 조정 팀은 모두 이메일을 통해 무작위 배정 확인을 받게됩니다.

환자는 1 : 1 배급으로 무작위 배정되어 다음 치료 암 중 하나를받습니다.

1. 1 Q3W의 Dato-DXD (용량 6mg/kg, iv) + durvalumab (1120 mg, iv).
2. 1 Q3W의 Dato-DXD (복용량 6mg/kg).

무작위 배정은 다음과 같은 3 부분으로 된 계층화로 계층화됩니다.

1. de novo; 또는
2. 치료가없는 간격은 <= 12 개월 또는입니다
3. 치료가없는 간격은> 12 개월입니다

시험 치료 기간 동안, 아래 평가는 수행 될 것이며 (+/- 3 일) ECRF에서 수집 및보고 된 관련 데이터 :

1. ECOG 성능 상태.
2. 제한된 신체 검사 (임상 유방 검사 포함), 중요한 죄 및 키가있는 체중.
3. 혈액학 및 생화학 혈액.
4. 임신 검사.
5. 갑상선 기능 테스트.
6. CT 종양 평가 (RECIST v1.1 사용)는 질병 진행까지 9 주마다.

6. 일상적인 치료 표준으로 수행되는 경우 연간 안과 평가. 7. 부작용 및 동반 약물. 8. QOL 설문지. 9. 14 일까지 14 일에서 3 일까지만 발생하는 안전에 대한 환자 검토는 동반 약물에 대한 부작용에 대한 정보가 수집됩니다.

마지막 복용량 후 90 일 후에 발생하는 안전 방문 동안 (+/- 7 일), 아래 평가가 수행되고 ECRF에서 수집 및보고 된 데이터가 수행됩니다.

1. ECOG 성능 상태.
2. 제한된 신체 검사 (임상 유방 검사 포함), 중요한 죄 및 키가있는 체중.
3. 혈액학 및 생화학 혈액.
4. 임신 검사.
5. 갑상선 기능 테스트.
6. 일상적인 치료 표준으로 수행되는 경우 안과 평가.
7. 부작용 및 수반되는 약물.
8. QOL 설문지.

질병 진행시, 아래 평가는 ECRF에서 수집 및보고 된 데이터를 수행하고 관련된 데이터를 수행 할 것입니다.

1. CT 종양 평가 (Recist v1.1 사용).
2. 부작용 및 수반되는 약물.
3. 선택적인 신선한 종양 생검.
4. 혈액 샘플을 연구하십시오.

환자가 연구 치료를 중단 할 때, 사망, 사망, 추적 추적 상실 또는 동의 손실 (우선)까지 후속 항암 요법, 질병 및 생존 상태를 추적 할 것입니다. 모든 환자는 마지막 환자 치료 중단 후 2 년 동안 생존을 위해 후속 조치를 취할 것입니다. 각 환자는 후속 기간에 최소 6 개월마다 추적됩니다. 환자가 후속 조치에서 철수를 요청하는 경우; 이 요청은 소스 문서에 문서화되어야하고 조사자가 서명해야합니다. 환자가 연구 치료에서 철수하지만 추적 관찰이 아닌 경우, 연구 직원은 환자 의료 기록을 사용하여 후속 항암 요법에 대한 정보를 얻을 수 있습니다.