Undersøkelse av Datopotamab Deruxtecan pluss Durvalumab versus Datopotamab Deruxtecan hos pasienter med PDL1-negativ metastatisk trippel-negativ brystkreft (DIAMOND)
En open-label randomisert fase II-studie av Datopotamab Deruxtecan pluss durvalumab kontra datopotamab deruxtekan hos pasienter med PDL1-negativ metastatisk trippel-negativ brystkreft
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Målet med denne studien er å demonstrere overlegenheten til Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXD) pluss Durvalumab (Durvalumab) i forhold til Dato-DXD alene hos pasienter med PDL1-negativ avansert eller metastatisk trippel negativ brystkreft (TNBC). Dette er også det primære endepunktet for denne studien og effektive målt ved progresjonsfri overlevelse. Dato-DXD er et antistoffmedisinsk konjugat (ADC) som er rettet mot tumorassosiert kalsiumsignaltransduser 2, TROP2, et transmembranprotein som kommer til uttrykk i forskjellige epiteltumorer inkludert brystkreft. Durvalumab er en immunsjekkpunktinhibitor og forventes å stimulere pasientens antitumorimmunrespons ved å binde til PD-L1 og skifte balansen mot en antitumorrespons. Det prekliniske og kliniske beviset har antydet synergistisk aktivitet mellom antistoffmedisinsk konjugat og immunsjekkpunktinhibitor. Denne studien vil rekruttere 140 pasienter, over 18 år og over og samtykkende pasienter vil bli tilfeldig plassert i en av to behandlingsgrupper. Én gruppe vil motta Datopotamab Deruxtecan i kombinasjon med Durvalumab, og de andre gruppene vil motta Datopotamab Deruxtecan alene. Behandlingen vil fortsette med mindre det er bevis på uakseptabel toksisitet, sykdomsprogresjon, eller hvis pasienten ber om å stoppe behandlingen eller døden. Sikkerhet og toleranse så vel som progresjonsfri overlevelse, total overlevelse, klinisk fordelingsgrad, respons og varighet av klinisk fordel og livskvalitet vil bli vurdert.
PD-L1 er en del av et komplekst system av reseptorer og ligander som er involvert i å kontrollere T-celleaktivering. PD-1-reseptoren (klynge av differensiering [CD] 279) er uttrykt på overflaten av aktiverte T-celler. Den har 2 kjente ligander: programmert celledødligand-1 (PD-L1; B7-H1; CD274) og programmert celledødligand-2 (PD-L2; B7-DC; CD273). PD-L1/PD-L2 tilhører en familie av immunsjekkpunktproteiner som fungerer som Coinhibitory Factors, som kan stoppe eller begrense utviklingen av T-cellerespons. Når PD-L1 binder seg til PD-1, overføres et hemmende signal til T-cellen, noe som reduserer cytokinproduksjon og undertrykker T-celleproliferasjon. Tumorceller utnytter denne immunsjekkpunktveien som en mekanisme for å unndra seg deteksjon og hemme immunrespons.
Nettsteder vil utføre lokal PD-L1-testing for å bekrefte PD-L1-statusen til potensielt kvalifiserte pasienter. PD-L1-negativitet i denne studien vil bli definert som 22C3 kombinert positiv score (CPS) på mindre enn 10.
Durvalumab er en menneskelig mAb av immunoglobulin G (IgG) 1 Kappa-underklasse som blokkerer interaksjonen mellom PD-L1 (men ikke PD-L2) med PD-1 på T-celler og CD80 (B7.1) på immunceller. Den foreslåtte virkningsmekanismen for durvalumab er interferens i interaksjonen mellom PD-L1 med PD-1 og CD80 (B7.1). Blokkeringen av PD-L1/PD-1 og PD-L1/CD80-interaksjoner frigjør hemming av immunresponser, inkludert de som kan føre til eliminering av tumor. In vitro-studier viser at duvalumab antagoniserer den hemmende effekten av PD-L1 på primære humane T-celler, noe som resulterer i restaurert interferon-gamma (IFN-y) -indusert spredning. In vivo-studier har vist at durvalumab hemmer tumorvekst i xenograft-modeller via en T-celleavhengig mekanisme. Basert på disse dataene forventes duvalumab å stimulere pasientens antitumorimmunrespons ved å binde seg til PD-L1 og skifte balansen mot en antitumorrespons. Durvalumab er konstruert for å redusere antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet og komplementavhengig cytotoksisitet.
Dato-DXD er et antistoffmedisinsk konjugat som retter seg mot tumorassosiert kalsiumsignaltransduser 2, TROP2, et transmembranprotein som er sterkt uttrykt i forskjellige epiteltumorer inkludert brystkreft. TROP2 har flere bindingspartnere, inkludert Claudin 1, Claudin 7, Cyclin D1, proteinkinase C, fosfatidylinositol 4,5-bisfosfat, og insulinlignende vekstfaktor 1. Ved å binde til disse målene, påvirker Trop2 tøyposer ved epithelbarrieren og prop-prop-propene Tumpers i epithel-pith-pith-pith-pith-pith-pith-pith-pith-pith-pith-pith-pitrene og RaP2-ene og insulifen. NF-Kappa-aktivering og undertrykker IGF-1R-signalering [21,22]. Dens uttrykk korrelerer med aggressiv tumoratferd og har blitt brukt som en prognostisk markør i flere typer kreft.
DNA -topoisomerase I er et enzym som virker ved å forårsake en forbigående pause i 1 DNA -streng. Dette muliggjør avvikling av positivt eller negativ supercoiled DNA gjennom et hindret roterende system, og tillater dermed separasjonen av dobbelthelixstrengene. Denne aktiviteten er fremtredende under cellreplikasjon. Inhibering av DNA -topoisomerase Jeg kan føre til celleapoptose etter flere pauser i celle -DNA. DNA -topoisomerase I har derfor blitt identifisert som et potensielt mål for kreftbehandling.
For å overvinne utfordringene med å levere cytostatics spesielt i kreftceller, er ADC -er utviklet. ADC -er er sammensatt av et antistoff, en linker og et cytotoksisk middel. ADC -er er nyttelast leveringssystemer som kan målrette celler som uttrykker den foretrukne markøren. ADC binder seg spesifikt og blir internalisert i målcellene, og enzymatiske prosesser frigjør stoffet i cytoplasma.
Dato-DXD binder seg til TROP2, blir internalisert og gjennomgår enzymatisk prosessering. Deretter binder DNA Dato-DXD til TROP2, og etter ytterligere enzymatisk prosessering, hemmer DNA-topoisomerase I-hemmeren DXDI-er frigitt, hemmer cellreplikasjon og fremmer celle apoptose. Anti-Trop2-komponenten, er et humanisert IgG1 Kappa monoklonalt antistoff. Det frigjorte stoffet er en DNA -topoisomerase I -hemmerderivat av eksatekan. Det monoklonale antistoffet er kovalent konjugert til en medikamentkobler, som er sammensatt av en spaltbar maleimid tetrapeptidlinker og det frigjorte medikamentet. Tetrapeptidlinkeren er designet for å være stabil i plasma for å redusere systemisk eksponering for det frigjorte stoffet.
In vitro-studier indikerer at Dato-DXD viser TROP2-ekspresjonsavhengig celleveksthemmende aktivitet, og in vivo-studier ved bruk av en tumorbærende musemodell indikerer at administrering av Dato-DXD resulterer i regresjon av TROP2-positive svulster. Biodistribusjonen og antitumoraktiviteten til ADC forventes å avhenge av ekspresjonsnivået til målantigenet i tumorvev. Dato-DXD er blitt evaluert i flere faste svulster, inkludert NSCLC, og TNBC, HR+/HER2-BRC, og Urothelial Cancer har høy uttrykk for TROP2, 1,2 og DNA-topoisycycycycy, i denne Indikasjoner 9,10. Dato-DXD har vist foreløpig effekt i de pågående kliniske studiene.
Screeningsperioden for forsøket er 28 dager. Etter randomisering må pasienter starte ved prøvebehandling innen 3 dager.
Det er spesifikke protokollmanderte forhåndsrandomiseringskriterier som må oppfylles, som inkluderer nedenfor:
- Vurdering av kvalifisering grundig ved bruk av protokoll inkludering og eksklusjonskriterier og innhenting av informert samtykke.
- Gjennomføre lokal PD-L1-vurdering og bekrefte PD-L1-negativitet med 22C3 kombinert positiv score (CPS) på mindre enn 10.
- En representativ formalin-fixed, parafin innebygd (FFPE) tumorprøve med støttende rapport er nødvendig for å muliggjøre den definitive diagnosen TNBC, med tilstrekkelig levedyktige tumorceller i en vevsblokk.
- Å få medisinsk historie og demografi.
- Bekrefter ECOG -ytelsesstatus.
- Fullføre begrenset fysisk undersøkelse (inkludert klinisk brystundersøkelse), vitale synder og vekt med høyde.
- Hematologi og biokjemiblod.
- Urinalyse.
- Graviditetstest.
- Skjoldbruskfunksjonstest.
- Koagulasjon og virologitest.
- Årlig oftalmologisk vurdering hvis den gjøres som rutinemessig standard for omsorg.
- CT -tumorvurdering (ved bruk av RECIST V1.1).
- Hjerneskanning.
- Innsamling av bivirkninger og samtidig medisiner.
- Fullføring av QOL -spørreskjemaer.
- Innsamling hvis forskningsblodprøver.
Når de ovennevnte vurderingene er fullført tilfredsstillende, vil Sponsor Team, CECM Diamond Coordinating Team sjekke screening av ECRF -data mot protokollen og bekrefte kvalifiseringen. Når dette er fullført, kan ansatte i stedet fortsette med å randomisere pasienten på det interaktive responsteknologien (IRT) -systemet. Både nettstedet og apotekpersonalet og CECM -koordinasjonsteamet vil motta en bekreftelse av randomisering via e -post.
Pasientene vil bli randomisert i 1: 1 rasjoner for å motta en av de to etter behandlingsarmene:
- Dato-DXD (dose 6 mg/kg, iv) pluss Durvalumab (1120 mg, iv) på dag 1 Q3W.
- Dato-DXD (dose 6 mg/kg) på dag 1 Q3W.
Randomisering vil bli stratifisert som en tredelt lagring av følgende:
- Er de novo; eller
- har behandlingsfritt intervall på <= 12 måneder eller
- har et behandlingsfritt intervall på> 12 måneder
Gjennom hele forsøksbehandlingen vil vurderingene nedenfor bli utført (+/- 3 dager) og tilhørende data samlet inn og rapportert om ECRF:
- ECOG -ytelsesstatus.
- Begrenset fysisk undersøkelse (inkludert klinisk brystundersøkelse), vitale synder og vekt med høyde.
- Hematologi og biokjemiblod.
- Graviditetstest.
- Skjoldbruskfunksjonstest.
- CT -tumorvurdering (ved bruk av RECIST V1.1) hver 9. uke frem til sykdomsutvikling.
6. Årlig oftalmologisk vurdering hvis den gjøres som rutinemessig standard for omsorg. 7. Bivirkninger og samtidig medisiner. 8. QOL -spørreskjemaer. 9. Pasientgjennomgang for sikkerhet som bare oppstår på dag 14 fra syklus 1 til 3, der informasjon om bivirkninger om samtidig medisiner vil bli samlet inn.
Under sikkerhetsbesøket, som skjer 90 dager etter den siste dosen (+/- 7 dager), vil vurderingene nedenfor bli utført og tilhørende data samlet inn og rapportert om ECRF:
- ECOG -ytelsesstatus.
- Begrenset fysisk undersøkelse (inkludert klinisk brystundersøkelse), vitale synder og vekt med høyde.
- Hematologi og biokjemiblod.
- Graviditetstest.
- Skjoldbruskfunksjonstest.
- Oftalmologisk vurdering hvis den gjøres som rutinemessig standard for omsorg.
- Bivirkninger og samtidig medisiner.
- QOL -spørreskjemaer.
Ved sykdomsutvikling vil vurderingene nedenfor bli utført og tilhørende data samlet inn og rapportert om ECRF:
- CT -tumorvurdering (ved bruk av RECIST V1.1).
- Bivirkninger og samtidig medisiner.
- Valgfri fersk tumorbiopsi.
- Forskning blodprøver.
Når en pasient avvikler studiebehandlingen, vil de bli fulgt opp for påfølgende antikreftbehandlinger, sykdom og overlevelsesstatus til død, tap til oppfølging eller tilbaketrekking av samtykke (avhengig av hva som kommer først) alle pasienter vil bli fulgt opp for å overleve til 2 år etter siste pasientbehandlingsavslutning. Hver pasient vil bli fulgt opp minst hver 6. måned i oppfølgingsperioden. Hvis pasienten ber om å bli trukket tilbake fra oppfølging; Denne forespørselen må dokumenteres i kildedokumentene og signeres av etterforskeren. Hvis pasienten trekker seg fra studiebehandling, men ikke fra oppfølging, kan studiepersonalet bruke pasientens medisinske poster for å skaffe informasjon om påfølgende antikreftterapier.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Peter Schmid, MD PhD, FRCP
- Telefonnummer: 8764 +44(0)20 7882 8764
- E-post: bci-diamond@qmul.ac.uk
Studiesteder
-
-
-
London, Storbritannia
- Rekruttering
- Barts Health Nhs Trust
-
London, Storbritannia, EC1M 6BQ
- Har ikke rekruttert ennå
- Barts Cancer Institute, Centre of Experimental Cancer Medicine
-
Ta kontakt med:
- Peter Schmid, MD PhD, FRCP
- Telefonnummer: 8764 +44(0)20 7882 8764
- E-post: p.schmid@qmul.ac.uk
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Voksen
- Eldre voksen
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inkluderingskriterier:
- Villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke.
- Evne til å overholde protokollen.
- Kvinne ≥ 18 år.
Triple-negativ sykdom, definert som tumorceller er:
- Negativt for ER med <10% av tumorceller positive for ER på IHC eller IHC -poengsum (allred) på ≤3.
- Negativt for PR med <10% av tumorceller positive for PR på IHC eller IHC -poengsum (allred) på ≤3 eller PR ukjent, og
- Negativ for HER2 med 0, 1+ eller 2+ intensitet på IHC og ingen bevis for forsterkning på ISH.
- PDL1 negativ, definert som 22C3 CPS <10.
Pasienter må ha:
- Minst en lesjon, ikke tidligere bestrålet, som kan måles nøyaktig ved baseline som ≥ 10 mm i lengste diameter (unntatt lymfeknuter som må ha kort akse ≥ 15mm) med beregnet tomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) utført i løpet av 28 dager før randomisasjon, som er egnet til å gjenta nøyaktig gjentatt nøyaktig gjentatt må gjentatte igjen, eller
- Lytisk eller blandet (lytisk + sklerotisk) beinlesjoner i fravær av målbar sykdom som definert ovenfor; Pasienter med sklerotiske/osteoblastiske beinlesjoner bare i fravær av målbar sykdom er ikke kvalifisert. Pasient som ikke kan vurderes av CT eller MR, bør utelukkes fra studien.
- Representative formalinfikserte parafininnstilte (FFPE) brysttumorprøver med en tilknyttet patologirapport fra den primære eller tilbakevendende kreft som er bestemt til å være tilgjengelige og tilstrekkelig for sentral testing eller tumor tilgjengelig for biopsi.
- ECOG Performance Status 0-1.
- Forventet levealder ≥12 uker.
Tilstrekkelig hematologisk og sluttorganfunksjon innen 28 dager før den første studiebehandlingen definert av følgende:
- Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500 celler/μL (1,5 x 109/l) (uten granulocytt) kolonistimulerende faktorstøtte innen 2 uker før syklus 1, dag 1).
- WBC> 2500/μL (2,5 x 109/l).
- Blodplateantall ≥ 100 000/μL (100 x 109/l) (transfusjon ikke tillatt innen 28 dager etter studiemedisiner).
- Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL (90 g/l) uten blodoverføringer (pakket røde blodlegemer).
- Serumalbumin ≥ 3g/dl.
- AST (SGOT) eller ALT (SGPT) og ALP ≤ 2,5 ganger den institusjonelle øvre grensen for normal (ULN), bilirubin ≤ 1,5 x ULN (pasienter med levermetastaser som har AST eller ALT ≤ 5 x den institusjonelle ULN kan være påmeldt).
- APTT ≤ 1,5 × den institusjonelle ULN, INR <1,5 og fravær av bevis på nedsatt leversyntesefunksjon. Dette gjelder bare pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon; Pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon, bør være på en stabil dose.
- Serumkreatinin ≤ 1,5 x institusjonell ULN.
- Glomerulær filtreringshastighet ≥ 40 ml/min som vurdert ved standardmetodikk ved undersøkelsessenteret (dvs. Cockcroft Gault, MDRD eller CKD-EPI-formler, EDTA-klaring eller 24 timers urinsamling).
- Ingen bevis for hematuri: +++ på mikroskopi eller peilepinne.
- Pasienter med fødselspotensial er kvalifisert forutsatt at de har en negativ serum eller urin graviditetstest på syklus 1, dag 1 (innen 72 timer) etter studiebehandling, helst så nær den første dosen som mulig. Pasienter må gå med på å bruke tilstrekkelig prevensjon, definert som metodene med en sviktfrekvens på <1 % per år som begynner 14 dager før den første dosen av studiemedisin og i 7 måneder etter den siste dosen av studiemedisinen. Deltakerne må heller ikke donere eller hente for eget bruk, OVA når som helst i løpet av denne studien og i minst 7 måneder etter den siste behandlingsdosen. Bevaring av OVA bør vurderes før randomisering eller den første dosen av studieinngrep.
- Kroppsvekt> 30 kg.
Eksklusjonskriterier:
- Tidligere cellegift, immunoterapi (inkludert durvalumab) eller behandling med PARP -hemmere for avansert eller metastatisk brystkreft.
- Tidligere behandling med immunsjekkpunkthemmere (f.eks. Atezolizumab, pembrolizumab) eller DNA-topoisomerase I eller TROP2- eller HER2-målretting ADC og TROP2 målrettet terapi i (neo) adjuvant innstilling innen 6 måneder fra slutten av behandlingen og tilfeldigheten i denne studien.
- Pasienter med tidligere allogen stamcelle eller fast organtransplantasjon.
- Pasienter må ikke ha en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i dosering som overstiger 10 mg daglig av prednisonekvivalent), eller hadde orale eller IV steroider i 14 dager før den første dosen av studiemedisinen; Bruken av intranasal, inhalerte kortikosteroider aktuelle steroider, eller lokale steroidinjeksjoner, fysiologiske erstatningsdoser av glukokortikoider (dvs. for binyreinsuffisiens) og mineralokortikoider (f.eks. Fludrokortison) eller steroider som premedikasjon for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. CT -skanning er tillatt.
- Administrering av en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedisinen. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, rubella, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaksine. Sesongens influensavaksiner for injeksjon blir generelt drept virusvaksiner og er tillatt; Imidlertid er intranasal influensavaksiner (f.eks. Flumist®) levende dempet vaksiner og er ikke tillatt.
Aktiv eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser, inkludert, men ikke begrenset til myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitt, systemisk lupus erythematosus ,, revmatoid artritis, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombeseatoseseatose, vaskulipid -syndyrdromatromatromatoat, vaskulipid SYNODENDROMENDROMATOVEN, VASCENS -saltromatoatoatoatoat, Guillain-Barré syndrom, multippel sklerose, vaskulitt eller glomerulonefritt. Følgende er unntak fra dette kriteriet:
- Pasienter med vitiligo eller alopecia
- Pasienter med hypotyreose (f.eks. Følgende hashimoto -syndrom) stabil på hormonerstatningsterapi
- Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
- Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan være inkludert
- Pasienter med cøliaki kontrollert av kosthold alene
- Historie med idiopatisk lungefibrose (inkludert pneumonitt eller interstitiell lungesykdom), medikamentindusert pneumonitt, strålingspneumonitt, organisering av lungebetennelse (dvs. bronkanolitt, obliterere, kryptogen organisering av pneumonia) krevende.
- Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
- Historien om HIV -infeksjon.
- Kjent aktiv hepatittinfeksjon (definert som å ha en positiv hepatitt B overflateantigen [HBSAg] -test ved screening) eller hepatitt C. Pasienter med tidligere hepatitt B-virus (HBV) infeksjon eller løst HBV-infeksjon (definert som en negativ HBSAG-test og et positivt antibodisk antibodisk antibodisk antibodisk antibodisk antibodisk antibodisk antibodisk antibodisk antiby-antiby-antiby-infeksjon) Pasienter som er positive for hepatitt C -virus (HCV) antistoff er bare kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativt for HCV RNA.
- Kjent historie med aktiv tuberkulose (klinisk evaluering som kan omfatte klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, eller tuberkulosetesting i tråd med lokal praksis).
- Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller klinisk laboratoriefunn som etter etterforskerens mening gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruken av et undersøkelsesmedisin, kan påvirke tolkningen av resultatene, gjøre pasienten med høy risiko fra behandlingskomplikasjoner eller forstyrre å få informert samtykke.
- Psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske forhold som ikke tillater samsvar med studieprotokollen.
- Samtidig behandling med andre eksperimentelle medisiner eller deltakelse i en annen klinisk studie med terapeutisk intensjon innen 28 dager før randomisering.
- Gravide og ammende kvinnelige pasienter.
- Stor kirurgisk prosedyre innen 4 uker før randomisering eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre i løpet av studien annet enn for diagnose.
- Maligniteter annet enn brystkreft innen 5 år før syklus 1, dag 1, med unntak av de med en ubetydelig risiko for metastase eller død og behandlet med forventet kurativt utfall (for eksempel tilstrekkelig behandlet karsinom in situ av livmorhalsen, basal eller plateaktig cellehudkreft, eller duuktalt karsinom i situbehandlet kirurgisk intent intent intift intict Intement Intint Intint Intint Intint Intint Intint Intend Intend Intont Intend Intend Intont Intend Intont Intend Intending Intont Intont Intending Intending Intekt.
- Alvorlige infeksjoner innen 28 dager før randomisering i studien, inkludert, men ikke begrenset til sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakterieremi eller alvorlig lungebetennelse.
Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE -grad ≥2 fra tidligere kreftbehandling med kreft med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inkluderingskriteriene:
- Pasienter med grad ≥2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med studielegen.
- Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet forventes å bli forverret av behandling med durvalumab, kan bare bli inkludert etter konsultasjon med studielegen.
- Ukontrollert interstrøm sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander som er tilknyttet.
- Historie om leptomeningeal karsinomatose.
- Har klinisk signifikant hornhinnesykdom.
- Har en historie med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner på andre monoklonale antistoffer.
- Historie med aktiv primær immunsvikt.
- Kjent allergi eller overfølsomhet for noen av studiemedisiner eller noen av studietilpasninger.
- Hjernemetastaser eller neoplastisk ryggmargskomprimering. Pasienter hvis hjernemetastaser er blitt behandlet, kan delta forutsatt at de viser radiografisk stabilitet (definert som 2 hjernebilder, som begge oppnås etter behandling av hjernemetastasene. Disse avbildningsskanningene bør begge fås minst fire ukers mellomrom og viser ingen bevis for intrakraniell progresjon. I tillegg må eventuelle nevrologiske symptomer som utviklet seg enten som et resultat av hjernemetastasene eller deres behandling ha løst eller være stabile, heller, uten bruk av steroider, eller er stabile på en steroiddose på ≤10 mg/dag før start av behandlingen. Hjernemetastaser vil ikke bli registrert som RECIST -mållesjoner ved baseline.
- Gjennomsnittlig QT -intervall korrigert for hjertefrekvens ved bruk av Fridericias formel (QTCF) ≥470 ms beregnet fra 3 EKG -er (innen 15 minutter med 5 minutters mellomrom).
Pasienter som har fått tidligere anti-PD-1, anti PD-L1 eller anti CTLA-4:
- Må ikke ha opplevd en toksisitet som førte til permanent seponering av tidligere immunterapi.
- Alle AE -er mens de mottar tidligere immunterapi, må ha løst eller løst fullstendig til baseline før screening for denne studien.
- Må ikke ha opplevd en ≥ -grader 3 immunrelatert AE eller en immunrelatert nevrologisk eller okulær AE av enhver karakter mens du får tidligere immunoterapi. Merk: Pasienter med endokrin AE på ≤ -Grad 2 har lov til å registrere seg hvis de stabilt opprettholdes på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske.
- Må ikke ha krevd bruk av ytterligere immunsuppresjon annet enn kortikosteroider for håndtering av en AE, ikke har opplevd gjentakelse av en AE hvis de er utfordret på nytt, og ikke for øyeblikket krever vedlikeholdsdoser på> 10 mg prednison eller ekvivalent per dag.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Dato-DXD Plus Durva
I arm A vil pasienter motta Durvalumab 1120 mg pluss Dato-DXD 6,0 mg/kg.
|
Pasienter vil få Dato-DXD 6,0 mg/kg, som vil bli administrert ved infusjon på dag 1 i hver 21-dagers syklus.
Pasienter vil få Durva 1120 mg, som vil bli administrert ved infusjon på dag 1 i hver 21-dagers syklus.
|
|
Aktiv komparator: ARM B - DATO -DXD
I arm B vil pasienter få Dato-DXD 6,0 mg/kg.
|
Pasienter vil få Dato-DXD 6,0 mg/kg, som vil bli administrert ved infusjon på dag 1 i hver 21-dagers syklus.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
PFS er definert som tiden fra datoen for randomisering til datoen for den første dokumenterte bekreftede tumorprogresjonen (ved bruk av RECIST 1.1) eller død fra enhver årsak, avhengig av hva som skjer først hos alle pasienter.
Tidsramme: PFS er definert som tiden fra datoen for randomisering til dags dato for den første dokumenterte bekreftede sykdomsprogresjonen eller døden, som noen gang oppstår først, vurdert i gjennomsnitt opp til 12 måneder.
|
PFS er definert som tiden fra randomisering til sykdomsprogresjon eller tilbakefall (som vurdert av stedsradiologen og/eller etterforskeren, ved bruk av RECIST, versjon 1.1) eller død på studie fra enhver årsak (definert som død innen 30 dager etter den siste studiebehandlingen), avhengig av hva som skjer først.
For pasienter som ikke har dødd eller opplevd sykdomsprogresjon på slutten av studien, vil PFS bli sensurert på den siste datoen pasienten var kjent for å være progresjonsfri.
|
PFS er definert som tiden fra datoen for randomisering til dags dato for den første dokumenterte bekreftede sykdomsprogresjonen eller døden, som noen gang oppstår først, vurdert i gjennomsnitt opp til 12 måneder.
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
OS er definert som tiden fra datoen for randomisering til dødsdato på grunn av enhver årsak hos alle pasienter.
Tidsramme: Fra dato for randomisering til dødsdato på grunn av enhver årsak hos alle pasienter, vurdert i gjennomsnitt opp til 12 måneder.
|
Generell overlevelse er definert som tiden fra randomisering til død fra enhver årsak.
Alle dødsfall vil bli inkludert, enten de oppstår ved studie eller etter behandling av behandling.
For pasienter som ikke har dødd, vil overlevelse total bli sensurert på datoen for siste kontakt.
|
Fra dato for randomisering til dødsdato på grunn av enhver årsak hos alle pasienter, vurdert i gjennomsnitt opp til 12 måneder.
|
|
DOR er definert som tiden fra første dokumentasjon av CR eller PR til bekreftet sykdomsprogresjon ved bruk av RECIST 1.1, eller død ved studie fra en hvilken som helst årsak, avhengig av hva som skjer først, hos pasienter med objektiv respons.
Tidsramme: Tiden fra første dokumentasjon av CR eller PR til bekreftet sykdomsprogresjon, eller død ved studie fra enhver årsak, avhengig av hva som skjer først hos pasienter med objektiv respons, vurdert i gjennomsnitt opp til 12 måneder.
|
Tiden fra første dokumentasjon av CR eller PR til bekreftet sykdomsprogresjon, eller død ved studie fra enhver årsak, avhengig av hva som skjer først hos pasienter med objektiv respons, vurdert i gjennomsnitt opp til 12 måneder.
|
|
|
CBR er definert som prosentandelen av pasienter som har oppnådd minst en CR eller PR eller oppfylt SD -kriteriene minst en gang etter randomisering for et minimumsintervall på 24 uker kontinuerlig (ved bruk av RECIST 1.1).
Tidsramme: Opptil 24 uker
|
Klinisk nyttehastighet er definert som antall pasienter med fullstendig eller delvis respons eller stabil sykdom opprettholdt ≥24 uker (som vurdert av stedsradiologen og/eller etterforskeren, ved bruk av RECIST1.1)
delt på antall pasienter i analysen.
Pasienter uten tumorvurdering etter baseline vil bli ansett for å ikke ha noen klinisk fordel.
Et estimat av den kliniske ytelsesgraden og 95% CIS (Blyth-fortsatt-Casella; 21-22) vil bli beregnet for hver behandlingsarm.
CI-er for forskjellen i klinisk fordelingsrate (Satner og Snell 1980; Berger og Boos 1994; 23-24) vil bli beregnet.
Den relative risikoen (behandling: kontroll) vil bli rapportert sammen med det tilhørende 95% konfidensintervall.
Statistisk inferens vil bli evaluert ved bruk av chi-square statistikk; Fiskerens eksakte test kan brukes hvis forventet telling i noen celler er små.
|
Opptil 24 uker
|
|
DOCB beregnes som tid (i måneder) fra randomisering til progresjon eller død fra enhver årsak hos pasienter med en klinisk fordel.
Tidsramme: Fra tiden (i måneder) fra randomisering til progresjon eller død fra enhver årsak hos pasienter med klinisk fordel, vurderte i gjennomsnitt opp til 12 måneder ..
|
For pasienter med objektiv respons er varigheten av objektiv respons definert som tiden fra initial fullstendig eller delvis respons på sykdomsprogresjon eller død ved studie fra enhver årsak (definert som død innen 30 dager etter den siste studiebehandlingen), avhengig av hva som skjer først.
For pasienter med en klinisk fordel (objektiv respons eller stabil sykdom opprettholdt ≥24 uker), er varigheten av klinisk fordel definert som tiden fra randomisering til sykdomsprogresjon eller død ved studie fra enhver årsak (definert som død innen 30 dager etter den siste studiebehandlingen), avhengig av hva som skjer først.
Metoder for håndtering av sensurering og for analyse er de samme som beskrevet for PFS.
|
Fra tiden (i måneder) fra randomisering til progresjon eller død fra enhver årsak hos pasienter med klinisk fordel, vurderte i gjennomsnitt opp til 12 måneder ..
|
|
Endringer i livskvalitet målt av tiden til forringelse (TTD)
Tidsramme: Fra påmeldingstid til sikkerhetsbesøket (90 dager +/- 7 dager etter den siste dosen.), Har vurdert opp til minst 122 PFS-hendelser har skjedd
|
Endringer i livskvalitet målt av tiden til forringelse (TTD) i elementene 29 (generell helse) og 30 (total QOL) av EORTC-kvaliteten på Life-spørreskjemaet 30 (QLQ-C30) og prosentene av pasienter med en reduksjon eller økning på ≥ 10 poeng på den globale helsetilstanden/HRQOL-skalaen på EORTC QLQ-C30 og på den globale helsetilstanden. Pasient rapportert utfallsvurdering er en type klinisk resultatvurdering og er et generelt begrep som refererer til alle utfall og symptomer som er direkte rapportert av deltakeren. Fordeler har blitt viktige for å evaluere effektiviteten og toleransen av studieintervensjoner i kliniske studier og vil bidra til å forstå fordelene/risikoevalueringen. |
Fra påmeldingstid til sikkerhetsbesøket (90 dager +/- 7 dager etter den siste dosen.), Har vurdert opp til minst 122 PFS-hendelser har skjedd
|
|
Forekomst, natur og alvorlighetsgrad av bivirkninger med alvorlighetsgrad bestemt i henhold til CTCAE v5.0.
Tidsramme: Fra påmeldingstid til sikkerhetsbesøket (90 dager +/- 7 dager etter den siste dosen.), Har vurdert opp til minst 122 PFS-hendelser har skjedd
|
Fra påmeldingstid til sikkerhetsbesøket (90 dager +/- 7 dager etter den siste dosen.), Har vurdert opp til minst 122 PFS-hendelser har skjedd
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Studieleder: Peter Schmid, MD PhD, FRCP, Queen Mary University of London
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- 1011098
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .