Badanie datopotamab deruxtecan plus durvalumab vsus dateopotamab deruxtecan u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi z ujemnym przerzutem PDL1-ujemnym (DIAMOND)

Kryteria włączenia:

1. Chętne i zdolne do wydania pisemnej świadomej zgody.
2. Możliwość przestrzegania protokołu.
3. Kobieta ≥ 18 lat.

4. Triple-ujemna choroba, zdefiniowana jako komórki nowotworowe:

   • Ujemne dla ER z <10% komórek nowotworowych dodatnie dla ER na wyniku IHC lub IHC (Allred) ≤3.
   • Ujemne dla PR z <10% komórek nowotworowych dodatnie dla PR na wyniku IHC lub IHC (Allred) wynoszący ≤3 lub PR nieznany, i
   • Negatywne dla HER2 z intensywnością 0, 1+ lub 2+ na IHC i bez dowodów wzmocnienia na ISH.
5. PDL1 ujemny, zdefiniowany jako 22C3 CPS <10.

6. Pacjenci muszą mieć:

   • co najmniej jedna zmiana, wcześniej nie napromieniowana, którą można dokładnie zmierzyć na poziomie podstawowym jako ≥ 10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótką oś ≥ 15 mm) z tomografią komputerową (CT) lub obrazowaniem rezonansu magnetycznego (MRI) wykonanego w ciągu 28 dni przed losową losową
   • Lytyczne lub mieszane (lityczne + sklerotyczne) zmiany kostne przy braku mierzalnej choroby, jak zdefiniowano powyżej; Pacjenci ze sklerotycznymi/osteoblastycznymi zmianami kostnymi tylko przy braku mierzalnej choroby nie są kwalifikowalni. Pacjenta, którego nie można ocenić przez CT lub MRI, należy wykluczyć z badania.
7. Reprezentatywne próbki piersi wbudowanego w formalu (FFPE) z powiązanym raportem patologii z pierwotnego lub nawracającego raka, które są określane jako dostępne i wystarczające do testowania centralnego lub dostępnego guza do biopsji.
8. Status wydajności ECOG 0-1.
9. Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni.

10. Odpowiednia funkcja hematologiczna i końcowa narządów w ciągu 28 dni przed pierwszym badaniem leczenie określonym przez następujące:

    • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500 komórek/μl (1,5 x 109/l) (bez granulocytów) Wsparcie stymulującego kolonię w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dniem 1).
    • WBC> 2500/μl (2,5 x 109/l).
    • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/μl (100 x 109/l) (transfuzja niedozwolona w ciągu 28 dni od badanego leku).
    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (90 g/l) bez transfuzji krwi (pakowane czerwone krwinki).
    • Albumina surowicy ≥ 3G/dl.
    • AST (SGOT) lub ALT (SGPT) i ALP ≤ 2,5 -krotności instytucjonalnej górnej granicy normalnej (ULN), bilirubiny ≤ 1,5 x łopatki (pacjenci z przerzutami do wątroby, które mają AST lub Alt ≤ 5 x, instytucjonalna łopatka może zostać włączona).
    • Aptt ≤ 1,5 × instytucjonalna ULN, INR <1,5 i brak dowodów na upośledzoną funkcję syntezy wątroby. Dotyczy to tylko pacjentów, którzy nie otrzymują antykoagulacji terapeutycznej; Pacjenci otrzymujący antykoagulację terapeutyczną powinni być na stabilnej dawce.
    • Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 x ULN instytucjonalna.
    • Wskaźnik filtracji kłębuszkowej ≥ 40 ml/min, jak oceniono standardową metodologią w centrum badawczym (tj. Formuły Cockcroft Gault, MDRD lub CKD-EPI, klirens EDTA lub 24-godzinny zbieranie moczu).
    • Brak dowodów na krwioomierzem: +++ na mikroskopię lub wskaźnik.
11. Pacjenci o potencjale dziecięcej kwalifikują się, pod warunkiem, że mają ujemny test ciążowy w surowicy lub moczu w cyklu 1, dniu 1 (w ciągu 72 godzin) od badanego leczenia, najlepiej tak blisko pierwszej dawki. Pacjenci muszą zgodzić się na zastosowanie odpowiedniej antykoncepcji, zdefiniowanej jako metody z wskaźnikiem uszkodzenia <1 % rocznie, rozpoczynając 14 dni przed pierwszą dawką leku badanego i przez 7 miesięcy po ostatniej dawce leku badanego. Ponadto uczestnicy nie mogą przekazywać darowizny ani pobierać na własny użytek, OVA w dowolnym momencie tego badania i przez co najmniej 7 miesięcy po ostatniej dawce leczenia. Zachowanie OVA należy rozważyć przed randomizacją lub pierwszą dawką interwencji badawczej.
12. Masa ciała> 30 kg.

Kryteria wykluczenia:

1. Wcześniejsza chemioterapia, immunoterapia (w tym durkalumab) lub leczenie inhibitorami PARP dla zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi.
2. Wcześniejsze leczenie inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego (np. Atezolizumab, pembrolizumab) lub topoizomerazą DNA I lub TROP2- lub HER2 ADCS i terapią ukierunkowaną TROP2 w ustawie (NEO) w ciągu 6 miesięcy od końca leczenia i losowania do tego badania.
3. Pacjenci z wcześniejszym allogenicznym przeszczepem komórek macierzystych lub stałym narządem.
4. Pacjenci nie mogą mieć diagnozy niedoboru odporności ani nie otrzymują przewlekłego układu sterydowego (przy dawkowaniu przekraczającym 10 mg dziennie równoważnika prednizonu) lub mieli sterydy doustne lub IV przez 14 dni przed pierwszą dawką badania; Zastosowanie miejscowych, wdychanych, wdychanych kortykosteroidów lub lokalnych zastrzyków sterydowych, fizjologicznych dawek zastępczych glukokortykoidów (tj. W przypadku niewydolności nadnerczy) i mineralokortykoidów (np. fludrokortyzon) lub sterydy jako premedykacja reakcji nadwrażliwości (np. Premedykacja skanu CT jest dozwolona.
5. Podawanie żywej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badania leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują, ale nie ograniczają się do następujących: odra, świnka, różyczka, ospa wietrzna/ospowa (ospa wietrzna), żółtą gorączkę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i szczepionkę tyfoidalną. Sezonowe szczepionki przeciw grypie do wstrzyknięcia są ogólnie zabijane szczepionki wirusowe i są dozwolone; Jednak szczepionki przeciw grypie donosowej (np. Flumist®) są żywymi szczepionkami osłabionymi i nie są dozwolone.

6. Aktywne lub uprzednio udokumentowane zaburzenia autoimmunologiczne lub zapalne, w tym między innymi miastenii, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowate ogólnoustrojowe, granurzatoza reumatoidalna, syndromę stawów, syndromę gilin-barré-barré Zespół, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek. Poniższe są wyjątki od tego kryterium:

   • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
   • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. Zgodnie z zespołem Hashimoto) stabilny na hormonalnej terapii zastępczej
   • Wszelkie przewlekłe warunki skóry, które nie wymagają terapii ogólnoustrojowej
   • Można uwzględnić pacjentów bez aktywnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat
   • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
7. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc (w tym zapalenie płuc lub śródmiąższowa choroba płuc), wywołane lekiem zapalenie płuc, zapalenie płuc promieniowania, organizowanie zapalenia płuc (tj. Zapalenie oskrzelików obciążonych, pneumonia), wymagające sterydów, lub dowód aktywnego zapalenia pneumonii na klatce piersiowej.
8. Aktywna infekcja wymagająca terapii ogólnoustrojowej.
9. Historia zakażenia HIV.
10. Znane aktywne zakażenie zapalenia wątroby (zdefiniowane jako posiadający dodatni test antygen powierzchniowego zapalenia wątroby typu B [HBSAG] podczas badania przesiewowego) lub zapalenie wątroby C. Pacjenci z poprzednim wirusem wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) lub rozdzielczono infekcję HBV (zdefiniowane jako mający negatywny test HBSAG i dodatnie przeciwciało do antygenu zapalenia wątroby typu B [anty-HBC]) są eliminowani. Pacjenci pozytywni na przeciwciało wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna dla RNA HCV.
11. Znana historia aktywnej gruźlicy (ocena kliniczna, która może obejmować historię kliniczną, badanie fizykalne i wyniki radiograficzne lub testy gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką).
12. Wszelkie inne choroby, zaburzenia metaboliczne, odkrycie badania fizykalnego lub kliniczne stwierdzenie laboratorium, które, zdaniem badacza, dają uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który przeciwwskazuje stosowanie leku badawczego, mogą wpływać na interpretację wyników, uczynić pacjenta na wysokim ryzyku powikłania leczenia lub zakłócać uzyskiwanie świadomego zgody.
13. Warunki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które nie pozwalają na zgodność z protokołem badania.
14. Współbieżne leczenie innymi lekami eksperymentalnymi lub uczestnictwem w innym badaniu klinicznym z intencją terapeutyczną w ciągu 28 dni przed randomizacją.
15. Pacjenci w ciąży i karmiących.
16. Główna procedura chirurgiczna w ciągu 4 tygodni przed randomizacją lub przewidywaniem potrzeby poważnej zabiegu chirurgicznego w trakcie badania innego niż diagnozy.
17. Nowotości inne niż rak piersi w ciągu 5 lat przed cyklem 1, dniem 1, z wyjątkiem osób z nieistotnym ryzykiem przerzutów lub śmierci i leczonych oczekiwanym wynikiem leczniczym (takim jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, podstawy lub raka skórnego komórek okręgowych lub raku przewodu in situ in situ leczonego chirurgicznie in situ.
18. Ciężkie infekcje w ciągu 28 dni przed randomizacją w badaniu, w tym między innymi hospitalizację z powodu powikłań zakażenia, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc.

19. Wszelkie nierozwiązana toksyczność NCI CTCAE stopień ≥2 z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, bielactw i wartości laboratoryjnych zdefiniowanych w kryteriach włączenia:

    • Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani na zasadzie przypadków po konsultacji z lekarzem badanym.
    • Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, których nie spodziewani są zaostrzenie przez leczenie durvalumabem, mogą być uwzględnione dopiero po konsultacji z lekarzem badanym.
20. Niekontrolowana choroba międzykresiowa, w tym między innymi trwającą lub aktywną infekcję, objawową zastoinową niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilne dławicy piersiowe, arytmia sercowa, choroba płuc śródmiąższowa, poważne przewodowe choroby żołądkowo -jelitowe związane z biegunką, miejsca, które ograniczałyby zgodność z zapotrzebowaniem na badanie, znaczne zwiększenie ryzyka AES.
21. Historia raku leptomeningowego.
22. Ma klinicznie istotną chorobę rogówki.
23. Ma historię ciężkich reakcji nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne.
24. Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności.
25. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub dowolnych badanych zarobków leku.
26. Przerzuty do mózgu lub nowotworowe ściskanie rdzenia kręgowego. Pacjenci, których przerzuty do mózgu zostały leczone, mogą uczestniczyć, pod warunkiem, że wykazują stabilność radiograficzną (zdefiniowane jako 2 obrazy mózgu, z których oba są uzyskiwane po leczeniu przerzutów do mózgu. Te skany obrazowania powinny być uzyskane w odstępie co najmniej czterech tygodni i nie wykazywały dowodów postępu śródczaszkowego. Ponadto wszelkie objawy neurologiczne, które rozwinęły się albo w wyniku przerzutów do mózgu, albo ich leczenie, musiały się rozwiązać lub stabilne, bez zastosowania sterydów, lub są stabilne na dawce sterydowej ≤10 mg/dzień prednizonu lub jego równoważnych i przeciwzętowych przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia. Przerzuty do mózgu nie będą rejestrowane jako recist docelowe zmiany na początku.
27. Średni przedział QT skorygowany o częstość akcji serca przy użyciu wzoru Fridericia (QTCF) ≥470 ms obliczonych z 3 EKG (w ciągu 15 minut w odległości 5 minut).

28. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniejsze anty-PD-1, anty PD-L1 lub anty-CTLA-4:

    • Nie może doświadczyć toksyczności, która doprowadziła do trwałego odstawienia wcześniejszej immunoterapii.
    • Wszystkie AES podczas otrzymywania wcześniejszej immunoterapii muszą całkowicie rozwiązać lub rozwiązać do wartości wyjściowej przed badaniem tego badania.
    • Nie może doświadczyć ≥ uregulowanego 3 AE związanego z immunologicznie ani immunologicznym neurologicznym lub ocznym AE dowolnego stopnia podczas otrzymywania wcześniejszej immunoterapii. UWAGA: Pacjenci z endokrynologicznym AE ≤ uregulatem 2 mogą się zapisać, jeśli są stabilnie utrzymywani podczas odpowiedniej terapii zastępczej i są bezobjawowe.
    • Nie może wymagać zastosowania dodatkowej immunosupresji innej niż kortykosteroidy do zarządzania AE, nie doświadczyły nawrotu AE, jeśli zostanie ponownie zakwestionowane, i nie wymaga obecnie dawek utrzymania> 10 mg prednizonu lub równoważnego dziennie.