Undersöker datopotamab deruxtecan plus durvalumab kontra datopotamab deruxtecan hos patienter med PDL1-negativ metastatisk trippel-negativ bröstcancer (DIAMOND)

Inkluderingskriterier:

1. Villig och kunna ge skriftligt informerat samtycke.
2. Möjlighet att följa protokollet.
3. Kvinna ≥ 18 år.

4. Trippelnegativ sjukdom, definierad som tumörceller är:

   • Negativt för ER med <10% av tumörceller som är positiva för ER på IHC eller IHC -poäng (Allred) av ≤3.
   • Negativt för PR med <10% av tumörcellerna positiva för PR på IHC eller IHC -poäng (Allred) av ≤3 eller PR okänd, och
   • Negativ för HER2 med 0, 1+ eller 2+ intensitet på IHC och inga bevis för amplifiering på ISH.
5. PDL1 -negativ, definierad som 22C3 CPS <10.

6. Patienter måste ha:

   • Åtminstone en lesion, inte tidigare bestrålad, som kan mätas exakt vid baslinjen som ≥ 10 mm i den längsta diametern (utom lymfkörtlar som måste ha kort axel ≥ 15 mm) med datortomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) som utförs inom 28 dagar före randomisering som är lämplig för mätning, eller magnetisk resonansavbildning (MRI)
   • lytiska eller blandade (lytiska + sklerotiska) benskador i frånvaro av mätbar sjukdom enligt definitionen ovan; Patienter med sklerotiska/osteoblastiska benskador endast i frånvaro av mätbar sjukdom är inte berättigade. Patient som inte kan bedömas av CT eller MRI bör uteslutas från studien.
7. Representativa formalinfixerade paraffin inbäddade (FFPE) brösttumörprover med en tillhörande patologirapport från den primära eller återkommande cancer som är fast beslutna att vara tillgängliga och tillräckliga för central testning eller tumör som är tillgänglig för biopsi.
8. ECOG-prestanda status 0-1.
9. Livslängd ≥12 veckor.

10. Tillräcklig hematologisk och slutorganfunktion inom 28 dagar före den första studiebehandlingen definierad av följande:

    • Absolut neutrofilantal ≥ 1500 celler/μL (1,5 x 109/L) (utan granulocyt) kolonistimulerande faktorstöd inom två veckor före cykel 1, dag 1).
    • WBC> 2500/μL (2,5 x 109/L).
    • Trombocytantal ≥ 100 000/μL (100 x 109/L) (transfusion är inte tillåten inom 28 dagar efter studiemedicinering).
    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL (90 g/L) utan blodtransfusioner (packade röda blodkroppar).
    • Serumalbumin ≥ 3G/dL.
    • AST (SGOT) eller ALT (SGPT) och ALP ≤ 2,5 gånger den institutionella övre gränsen för normal (ULN), bilirubin ≤ 1,5 x Uln (patienter med levermetastaser som har AST eller ALT ≤ 5 x den institutionella ULN kan registreras).
    • APTT ≤ 1,5 × den institutionella ULN, INR <1,5 och frånvaro av bevis på nedsatt leversyntesfunktion. Detta gäller endast patienter som inte får terapeutisk antikoagulation; Patienter som får terapeutisk antikoagulering bör vara i en stabil dos.
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutionell uln.
    • Glomerulär filtreringshastighet ≥ 40 ml/min som bedöms med standardmetodik vid undersökningscentret (dvs Cockcroft Gault, MDRD eller CKD-EPI-formler, EDTA-clearance eller 24 timmars insamling).
    • Inga bevis på hematuri: +++ vid mikroskopi eller mätsticka.
11. Patienter med barnfödelsepotential är berättigade under förutsättning att de har ett negativt serum- eller uringraviditetstest på cykel 1, dag 1 (inom 72 timmar) efter studiebehandling, helst så nära den första dosen som möjligt. Patienter måste gå med på att använda adekvat preventivmedel, definierad som dessa metoder med en felfrekvens på <1 % per år som börjar 14 dagar före den första dosen av studieläkemedel och i 7 månader efter den sista dosen av studiemedicin. Deltagarna får inte heller donera eller hämta för eget bruk, OVA när som helst under denna studie och i minst sju månader efter den sista dosen av behandlingen. Bevarande av OVA bör övervägas före randomisering eller den första dosen av studieintervention.
12. Kroppsvikt> 30 kg.

Uteslutningskriterier:

1. Tidigare kemoterapi, immunterapi (inklusive durvalumab) eller behandling med PARP -hämmare för avancerad eller metastaserande bröstcancer.
2. Tidigare behandling med immunkontrollinhibitorer (t.ex. atezolizumab, pembrolizumab) eller DNA-topoisomeras I eller TROP2- eller HER2-riktande ADC: er och TROP2-riktad terapi i (Neo) adjuvansinställning inom 6 månader från slutet av behandlingen och slumpmässigt i denna studie.
3. Patienter med tidigare allogen stamcell eller fast organtransplantation.
4. Patienter får inte ha en diagnos av immunbrist eller får kronisk systemisk steroidterapi (i dosering som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalent), eller hade orala eller IV -steroider under 14 dagar före den första dosen av studiemedlet; Användning av intranasala, inhalerade kortikosteroider topiska steroider eller lokala steroidinjektioner, fysiologiska ersättningsdoser av glukokortikoider (dvs för binjurens insufficiens) och mineralokortikoider (t.ex. fludrocortison) eller steroider som förmedlande för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT -skanning är tillåten.
5. Administrering av ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studiemedicin. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, kusma, rubella, varicella/zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, bacillus calmette-guérin (BCG) och tyfoidvaccin. Säsongens influensavacciner för injektion dödas vanligtvis virusvacciner och är tillåtna; Emellertid är intranasala influensavacciner (t.ex. Flumist®) levande dämpade vacciner och är inte tillåtna.

6. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar inklusive men inte begränsade till myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erytematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk towelsjuk Syndrom, multipel skleros, vaskulit eller glomerulonefrit. Följande är undantag från detta kriterium:

   • Patienter med vitiligo eller alopecia
   • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto -syndrom) stabilt vid hormonersättningsterapi
   • Något kroniskt hudtillstånd som inte kräver systemisk terapi
   • Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas
   • Patienter med celiaki som kontrolleras av diet ensam
7. History of idiopathic pulmonary fibrosis (including pneumonitis or interstitial lung disease), drug-induced pneumonitis, radiation pneumonitis, organizing pneumonia (i.e., bronchiolitis obliterans, cryptogenic organizing pneumonia) requiring steroids, or evidence of active pneumonitis on screening chest CT scan.
8. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
9. Historia om HIV -infektion.
10. Känd aktiv hepatitinfektion (definierad som har ett positivt hepatit B-ytantigen [HBSAG] -test vid screening) eller hepatit C. Patienter med tidigare hepatit B-virus (HBV) infektion eller lösen HBV-infektion (definierad som att ha ett negativt HBSAG-test och ett positivt antibodi till hepatit B Core antigen [anti-HBC] är anti-HBC] är anti-HBC-test. Patienter som är positiva för hepatit C -virus (HCV) antikropp är endast berättigade om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV RNA.
11. Känd historia av aktiv tuberkulos (klinisk utvärdering som kan inkludera klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd eller tuberkulosprovning i linje med lokal praxis).
12. Varje annan sjukdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersökning eller klinisk laboratorieupptäckt att enligt utredarens åsikt ger rimlig misstanke om en sjukdom eller tillstånd som kontraindicerar användningen av ett undersökande läkemedel, kan påverka tolkningen av resultaten, göra patienten med hög risk från behandlingskomplikationer eller stör informerat informerat samtycke.
13. Psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska förhållanden som inte tillåter överensstämmelse med studieprotokollet.
14. Samtidig behandling med andra experimentella läkemedel eller deltagande i en annan klinisk prövning med terapeutisk avsikt inom 28 dagar före randomisering.
15. Gravida och ammande kvinnliga patienter.
16. Större kirurgiska ingrepp inom fyra veckor före randomisering eller förväntan på behov av ett stort kirurgiskt ingrepp under studien annat än för diagnos.
17. Maligniteter andra än bröstcancer inom 5 år före cykel 1, dag 1, med undantag för de med en försumbar risk för metastas eller död och behandlas med förväntat kurativt resultat (såsom tillräckligt behandlat karcinom i situationen i livmoderhalsen, i grunden av cellcellcancercancer, eller kanalcancer in situ.
18. Allvarliga infektioner inom 28 dagar före randomisering i studien inklusive men inte begränsat till sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakterieremi eller svår lunginflammation.

19. Varje olöst toxicitet NCI CTCAE Grad ≥2 från tidigare anticancerterapi, med undantag av alopecia, vitiligo och laboratorievärden som definieras i inkluderingskriterierna:

    • Patienter med grad ≥2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren.
    • Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras genom behandling med durvalumab kan inkluderas först efter samråd med studieläkaren.
20. Uncontrolled intercurrent illness, including but not limited to, ongoing or active infection, symptomatic congestive heart failure, uncontrolled hypertension, unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia, interstitial lung disease, serious chronic gastrointestinal conditions associated with diarrhea, situations that would limit compliance with study requirement, substantially increase risk of incurring AEs.
21. Historia om leptomeningeal karcinomatos.
22. Har kliniskt signifikant hornhinnesjukdom.
23. Har en historia av allvarliga överkänslighetsreaktioner på andra monoklonala antikroppar.
24. Historik om aktiv primär immunbrist.
25. Känd allergi eller överkänslighet för något av studieläkemedlen eller något av studiemedicinska hjälpämnen.
26. Hjärnmetastaser eller neoplastisk ryggmärgskomprimering. Patienter vars hjärnmetastaser har behandlats kan delta under förutsättning att de visar radiografisk stabilitet (definierade som 2 hjärnbilder, som båda erhålls efter behandling till hjärnmetastaserna. Dessa avbildningsskanningar bör båda erhållas minst fyra veckors mellanrum och visa inga bevis för intrakraniell progression. Dessutom måste alla neurologiska symtom som utvecklats antingen till följd av hjärnmetastaser eller deras behandling ha löst eller vara stabil antingen, utan användning av steroider, eller är stabila på en steroiddos på ≤10 mg/dag av prednison eller dess ekvivalenta och antikonvulsiva medel i minst 14 dagar före början. Hjärnmetastaser kommer inte att registreras som RECIST -målskador vid baslinjen.
27. Medel QT -intervall korrigerat för hjärtfrekvens med användning av Fridericias formel (QTCF) ≥470 ms beräknat från 3 EKG (inom 15 minuter vid 5 minuters mellanrum).

28. Patienter som har fått tidigare anti-PD-1, anti PD-L1 eller anti CTLA-4:

    • Får inte ha upplevt en toxicitet som ledde till permanent avbrott av tidigare immunterapi.
    • Alla AE: er när de får tidigare immunterapi måste ha helt löst eller löst sig till baslinjen före screening för denna studie.
    • Får inte ha upplevt en ≥grad 3 immunrelaterad AE eller en immunrelaterad neurologisk eller okulär AE i någon klass medan han fick tidigare immunterapi. Obs: Patienter med endokrin AE av ≤grad 2 får registrera sig om de stabilt upprätthålls vid lämplig ersättningsterapi och är asymptomatiska.
    • Får inte ha krävt användning av ytterligare immunsuppression annat än kortikosteroider för hanteringen av en AE, inte har upplevt återfall av en AE om den återutmanas och inte för närvarande kräver underhållsdoser på> 10 mg prednison eller motsvarande per dag.