A datopotamab deruxtecan plusz durvalumab vizsgálata a datopotamab deruxtecan ellen PDL1-negatív metasztatikus hármas-negatív emlőrákban (DIAMOND)
A Datopotamab Deruxtecan és a Durvalumab, a Datopotamab Deruxtecan, a PDL1-negatív metasztatikus hármas-negatív emlőrákban szenvedő, nyílt randomizált, II.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
Ennek a tanulmánynak az a célja, hogy bemutassa a datopotamab deruxtecan (Dato-DXD) plusz durvalumab (durvalumab) fölényét a Dato-DXD-hez viszonyítva, önmagában a PDL1-negatív előrehaladott vagy metasztatikus hármas negatív emlőrákban (TNBC). Ez a tanulmány elsődleges végpontja és a progressziómentes túléléssel mért Effectivenss. A Dato-DXD egy antitest gyógyszer-konjugátum (ADC), amely a tumour-asszociált kalcium-szignál transzducer 2-t, a TROP2-t, egy transzmembránfehérjét célozza meg, amely különféle hámdaganatokban, beleértve az emlőrákot, nagymértékben expresszálódik. A durvalumab egy immun ellenőrző pont-gátló, és várhatóan stimulálja a beteg tumourellenes immunválaszát a PD-L1-hez való kötéssel, és az egyensúlyt a tumorellenes válasz felé mozgatja. A preklinikai és klinikai bizonyítékok szinergetikus aktivitást javasoltak az antitest gyógyszerkonjugátum és az immun ellenőrzőpont -gátló között. Ez a tanulmány 140, 18 éves vagy annál idősebb beteget toboroz, és az egyetértő betegeket véletlenszerűen helyezik el a két kezelési csoport egyikébe. Az egyik csoport datopotamab deruxtecan -t fog kapni a durvalumab -val kombinálva, a többi csoport pedig csak a datopotamab deruxtecan -t kap. A kezelés folytatódni fog, hacsak nincs bizonyíték az elfogadhatatlan toxicitásról, a betegség progressziójáról, vagy ha a beteg kéri a kezelést vagy a halált. A biztonság és tolerálhatóság, valamint a progressziómentes túlélés, az általános túlélés, a klinikai haszon aránya, a válasz időtartama, valamint a klinikai haszon és az életminőség időtartama.
A PD-L1 a receptorok és ligandumok komplex rendszerének része, amely részt vesz a T-sejt aktiválásának szabályozásában. A PD-1 receptor (a differenciálódás klaszter [CD] 279) expresszálódik az aktivált T-sejtek felületén. 2 ismert ligandummal rendelkezik: programozott sejthalál ligand-1 (PD-L1; B7-H1; CD274) és programozott sejthalál-ligand-2 (PD-L2; B7-DC; CD273). A PD-L1/PD-L2 olyan immunellenőrző fehérjék családjába tartozik, amelyek koinhibitor tényezőként működnek, amelyek megállíthatják vagy korlátozhatják a T-sejt válasz fejlődését. Amikor a PD-L1 kötődik a PD-1-hez, akkor egy gátló jel kerül át a T-sejtbe, amely csökkenti a citokintermelést és elnyomja a T-sejtek proliferációját. A tumorsejtek ezt az immun -ellenőrző pont útját kihasználják a kimutatás elkerülésére és az immunválasz gátlására szolgáló mechanizmusként.
A webhelyek helyi PD-L1 tesztelést végeznek a potenciálisan támogatható betegek PD-L1 állapotának megerősítésére. A PD-L1 negatívum ebben a kísérletben a 22C3 kombinált pozitív pontszám (CPS) értéke, amely kevesebb, mint 10.
A durvalumab az immunoglobulin G (IgG) 1 kappa alosztály humán mAb-ja, amely blokkolja a PD-L1 (de nem PD-L2) és a PD-1 kölcsönhatását a T-sejteken és CD80 (B7.1) az immunsejteken. A durvalumab javasolt hatásmechanizmusa a PD-L1 és a CD80 (B7.1) kölcsönhatásának interferenciája. A PD-L1/PD-1 és PD-L1/CD80 kölcsönhatások blokádja felszabadítja az immunválaszok gátlását, ideértve azokat is, amelyek a tumor eliminációját eredményezhetik. Az in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a durvalumab antagonizálja a PD-L1 gátló hatását az elsődleges humán T-sejtekre, ami helyreállított interferon-gamma (IFN-γ) által indukált proliferációt eredményez. Az in vivo vizsgálatok kimutatták, hogy a durvalumab egy T-sejtfüggő mechanizmus révén gátolja a tumor növekedését a xenograft modellekben. Ezen adatok alapján a durvalumab várhatóan stimulálja a beteg daganatellenes immunválaszát a PD-L1-hez való kötés és az egyensúly áthelyezésével a tumorellenes válasz felé. A durvalumabot úgy tervezték, hogy csökkentse az antitest-függő sejt citotoxicitást és a komplement-függő citotoxicitást.
A Dato-DXD egy antitest gyógyszer-konjugátum, amely a tumorhoz asszociált kalcium-szignál transzducer 2-t, a TROP2-t, egy transzmembránfehérjét célozza meg, amely különféle epiteliális daganatokban, beleértve az emlőrákot, nagymértékben expresszálódik. A TROP2-nek számos kötőpartnere van, köztük a Claudin 1, a Claudin 7, a ciklin D1, a protein-kináz C, a foszfatidil-inozitol 4,5-biszfoszfát és az inzulin-szerű növekedési faktor 1. Ezeknek a céloknak a kötődésével a TROP2 a szűk csomópontokat érinti az epitél gáton, és növeli a tumor proliferációját, a podoszóma kialakulását, és a raf-kapcációt, és az NF-KAPPA-t, és növeli IGF-1R jelzés [21,22]. Expressziója korrelál az agresszív tumor viselkedésével, és prognosztikai markerként használták többféle rákban.
A DNS topoizomeráz I olyan enzim, amely úgy működik, hogy átmeneti törést okoz az 1 DNS szálban. Ez lehetővé teszi a pozitív vagy negatív szuperhártya DNS-t egy akadályozott forgó rendszeren keresztül, ezáltal lehetővé téve a kettős hélix szálak elválasztását. Ez a tevékenység kiemelkedő a sejt replikációja során. A DNS -topoizomeráz gátlása A sejt -apoptózishoz vezethetek, miután a sejt DNS -ben többszörös megszakításokat mutatnak. A DNS topoizomeráz I -t tehát a rákkezelés potenciális célpontjaként azonosították.
A citosztatika kifejezetten rákos sejtekbe történő átadásának kihívásainak leküzdése érdekében az ADC -ket fejlesztették ki. Az ADC -k antitestből, linkerből és citotoxikus szerből állnak. Az ADC -k olyan hasznos teherbírósági rendszerek, amelyek megcélozhatják a preferált marker kifejező cellákat. Az ADC kifejezetten kötődik és internalizálódik a célsejtekbe, és az enzimatikus folyamatok felszabadítják a gyógyszert a citoplazmába.
A DATO-DXD kötődik a TROP2-hez, internalizálódik, és enzimatikus feldolgozáson megy keresztül. Ezt követően a DNO-DXD a TROP2-hez kötődik, és a további enzimatikus feldolgozás után a DNS topoizomeráz I inhibitor DXDIS felszabadul, gátolja a sejtek replikációját és elősegíti a sejtek apoptózisát. Az anti-Trop2 komponens egy humanizált IgG1 kappa monoklonális antitest. A felszabadult gyógyszer egy DNS topoizomeráz I inhibitor -származék az exatecan. A monoklonális antitest kovalensen konjugálódik egy gyógyszerkapcsolóval, amely egy hasítható maleimid-tetrapeptid-linkerből és a felszabadult gyógyszerből áll. A tetrapeptid -kapcsolót úgy tervezték, hogy a plazmában stabil legyen, hogy csökkentse a felszabadult gyógyszer szisztémás expozícióját.
Az in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a DATO-DXD TROP2 expressziós függő sejtnövekedésgátló aktivitást mutat, és az in vivo vizsgálatok tumort hordozó egérmodellt alkalmazva azt jelzik, hogy a DATO-DXD beadása a TROP2-pozitív daganatok regresszióját eredményezi. Az ADC biológiai eloszlásának és tumorellenes aktivitásának várhatóan a cél antigén expressziós szintjétől függ a daganatszövetben. A DXD DXD-t többszörös szilárd daganatokban értékelték, beleértve az NSCLC-t és a TNBC-t, a HR+/HER2-BC-t, és az uroteliális rák nagy expressziót mutat a Trop2, 1,,2, 1,2, 1,2, 1,2, 1,2, 1,2, 1,2, 1,2, 1,2, 1,2, 1,2, 1,2. Ezekben a jelzésekben 9,10. A Dato-DXD előzetes hatékonyságot mutatott a folyamatban lévő klinikai vizsgálatokban.
A vizsgálat szűrési periódusa 28 nap. A randomizációt követően a betegeknek 3 napon belül meg kell kezdeniük a vizsgálat kezelését.
Vannak konkrét protokoll, amely a randomizáció előtti jogosultsági kritériumokat, amelyeket teljesíteni kell, az alábbiakban foglalja magában:
- A jogosultság alapos értékelése a protokoll beillesztési és kizárási kritériumainak felhasználásával, valamint tájékozott beleegyezés megszerzése.
- A helyi PD-L1 értékelés elvégzése és a PD-L1 negativitás megerősítése 22C3 kombinált pozitív pontszámmal (CPS) kevesebb, mint 10.
- Egy reprezentatív formalinnal rögzített, paraffin beágyazott (FFPE) daganatmintára van szükség a támogató jelentéssel, hogy lehetővé tegyék a TNBC végleges diagnosztizálását, megfelelő életképes tumorsejtekkel egy szöveti blokkban.
- Kórtörténet és demográfia megszerzése.
- Az ECOG teljesítmény állapotának megerősítése.
- Korlátozott fizikai vizsgálat (beleértve a klinikai mellvizsgálatot is), a létfontosságú bűnök és a magasságú súly befejezése.
- Hematológia és biokémiai vér.
- Vizeletvizsgálat.
- Terhességi teszt.
- Pajzsmirigyfunkciós teszt.
- Koagulációs és virológiai teszt.
- Éves szemészeti értékelés, ha az ápolás rutin színvonalaként történik.
- CT tumor értékelése (a RECIST v1.1 használatával).
- Agyi vizsgálat.
- A mellékhatások és az egyidejű gyógyszerek gyűjtése.
- A QOL kérdőívek kitöltése.
- Gyűjtés, ha kutatási vérminták.
Miután a fenti értékelések kielégítően befejeződtek, a szponzorcsoport, a CECM Diamond koordináló csoport ellenőrzi az ECRF adatait a protokollhoz képest, és megerősíti a jogosultságot. Miután ez befejeződött, a helyszíni személyzet ezután a beteg randomizálását folytathatja az interaktív választechnikai (IRT) rendszeren. Mind a helyszíni, mind a gyógyszertári személyzet, valamint a CECM koordinációs csoport e -mailben megerősítést kap a randomizációról.
A betegeket 1: 1 -es adagban randomizálják, hogy megkapják a következő két kezelési kar egyikét:
- DATO-DXD (dózis 6 mg/kg, IV) plusz durvalumab (1120 mg, IV) az 1. napon.
- DATO-DXD (dózis 6 mg/kg) az 1. napon, Q3W.
A véletlenszerűsítést háromrészes rétegződésként rétegezzük a következőkkel:
- De novo; vagy
- kezelésmentes intervalluma <= 12 hónap vagy
- kezelésmentes intervalluma> 12 hónap
A kísérleti kezelés időtartama alatt az alábbi értékeléseket (+/- 3 nap) végezzük, és az ECRF-en összegyűjtött és beszámolják a kapcsolódó adatokat:
- ECOG teljesítmény állapota.
- Korlátozott fizikai vizsgálat (beleértve a klinikai mellvizsgálatot), a létfontosságú bűnöket és a magasságot.
- Hematológia és biokémiai vér.
- Terhességi teszt.
- Pajzsmirigyfunkciós teszt.
- A CT tumor értékelése (a RECIST V1.1 alkalmazásával) 9 hetente a betegség előrehaladásáig.
6. Éves szemészeti értékelés, ha az ápolás rutinszerű standardjaként végeznek. 7. Kellékes események és egyidejű gyógyszerek. 8. QoL kérdőívek. 9.
A biztonsági látogatás során, amely az utolsó adag után 90 nappal (+/- 7 nap) történik, az alábbi értékeléseket végezzük, és a kapcsolódó adatokat összegyűjtik és az ECRF-en jelentették:
- ECOG teljesítmény állapota.
- Korlátozott fizikai vizsgálat (beleértve a klinikai mellvizsgálatot), a létfontosságú bűnöket és a magasságot.
- Hematológia és biokémiai vér.
- Terhességi teszt.
- Pajzsmirigyfunkciós teszt.
- Szemészeti értékelés, ha az ápolás rutin standardjaként végeznek.
- Mellékhatások és egyidejű gyógyszerek.
- QoL kérdőívek.
A betegség progressziója után az alábbi értékeléseket végezzük, és a kapcsolódó adatokat összegyűjtik és beszámolják az ECRF -en:
- CT tumor értékelése (a RECIST v1.1 használatával).
- Mellékhatások és egyidejű gyógyszerek.
- Opcionális friss tumor biopszia.
- Vérminták kutatása.
Amikor egy beteg megszünteti a vizsgálati kezelést, akkor a későbbi rákellenes terápiák, a betegség és a túlélési státusok haláláig, a nyomon követés vagy a hozzájárulás visszavonásának (attól függően, hogy az előbb is van), követik őket a túléléshez, amíg az utolsó betegkezelés abbahagyása után a túlélést követik. Minden beteget a követési időszakban legalább 6 havonta követnek. Ha a beteg kérése visszavonásra kerül a nyomon követésből; Ezt a kérést a forrásdokumentumokban kell dokumentálni, és a nyomozó alá kell írnia. Ha a beteg kilép a vizsgálati kezelésből, de a nyomon követésből nem, a vizsgálati személyzet a beteg orvosi nyilvántartásait használhatja a későbbi rákellenes terápiákról.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Becsült)
Fázis
- 2. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi kapcsolat
- Név: Peter Schmid, MD PhD, FRCP
- Telefonszám: 8764 +44(0)20 7882 8764
- E-mail: bci-diamond@qmul.ac.uk
Tanulmányi helyek
-
-
-
London, Egyesült Királyság
- Toborzás
- Barts Health NHS Trust
-
London, Egyesült Királyság, EC1M 6BQ
- Még nincs toborzás
- Barts Cancer Institute, Centre of Experimental Cancer Medicine
-
Kapcsolatba lépni:
- Peter Schmid, MD PhD, FRCP
- Telefonszám: 8764 +44(0)20 7882 8764
- E-mail: p.schmid@qmul.ac.uk
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
- Felnőtt
- Idősebb felnőtt
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Befogadási kritériumok:
- Hajlandó és képes írásbeli tájékozott beleegyezést biztosítani.
- Képesség, hogy megfeleljen a protokollnak.
- Nő ≥ 18 éves.
Hármas-negatív betegség, amelyet a tumorsejtekként definiálnak:
- Negatív az ER -re, mivel a tumorsejtek <10% -a pozitív az ER -re az ER -re vagy az IHC pontszámra (allred) ≤3.
- Negatív a PR -re, mivel a tumorsejtek <10% -a pozitív a PR -re az IHC vagy az IHC pontszám (Allred) ≤3 vagy PR ismeretlen, és
- Negatív a HER2 -re, 0, 1+ vagy 2+ intenzitással az IHC -n, és nincs bizonyíték az ISH -nál.
- PDL1 negatív, 22C3 CPS <10.
A betegeknek rendelkezniük kell:
- Legalább egy olyan lézió, amelyet korábban nem besugárzottak, és amelyet a kiindulási ponton pontosan meg lehet mérni ≥ 10 mm -es a leghosszabb átmérőjű (kivéve a nyirokcsomók, amelyeknek rövid tengelye ≥ 15 mm), számítógépes tomográfiával (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI), amelyet 28 napon belül végeznek a randomizációhoz, amely megfelelő megismételt mérésekhez, vagyis megfelelő, megismételt mérésekhez, "
- Lytic vagy vegyes (litikus + szklerotikus) csontok elváltozások, a fentiekben meghatározott mérhető betegség hiányában; A szklerotikus/osteoblasztikus csontok sérüléseiben csak mérhető betegség hiányában nem jogosultak. A CT vagy MRI által nem értékelhető betegeket ki kell zárni a vizsgálatból.
- A reprezentatív formalinnal rögzített paraffin beágyazott (FFPE) emlődaganatmintákkal, amelyek az elsődleges vagy ismétlődő rákból származó patológiás jelentéssel rendelkező jelentéssel rendelkeznek, amelyek rendelkezésre állnak, és elegendőek a biopsziához hozzáférhető központi teszteléshez vagy daganatokhoz.
- ECOG teljesítmény állapota 0-1.
- A várható élettartam ≥12 hét.
Megfelelő hematológiai és vég-szerv-funkció 28 napon belül, az első vizsgálati kezelés előtt, amelyet a következők határoztak meg:
- Az abszolút neutrofilszám ≥ 1500 sejt/μl (1,5 x 109/l) (granulocita nélkül) kolóniát stimuláló faktor tartás az 1. ciklust megelőző 2 héten belül, 1. nap).
- WBC> 2500/μL (2,5 x 109/L).
- A vérlemezkeszám ≥ 100 000/μl (100 x 109/L) (a transzfúzió nem engedélyezett a vizsgálati gyógyszertől számított 28 napon belül).
- Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (90 g/l) vérátömlesztés nélkül (csomagolt vörösvértestek).
- Szérumalbumin ≥ 3G/dl.
- AST (SGOT) vagy ALT (SGPT) és ALP ≤ 2,5 -szerese a normál intézményi felső határának (ULN), bilirubin ≤ 1,5 x uln (olyan betegek metasztázisában szenvedő betegek, akiknek AST vagy ALT ≤ 5 x van, az intézményi ULN beiratkozhat).
- APTT ≤ 1,5 × az intézményi ULN, INR <1,5 és a máj szintézis funkciójának bizonyítékainak hiánya. Ez csak azokra a betegekre vonatkozik, akik nem kapnak terápiás antikoagulációt; A terápiás antikoagulációt kapó betegeknek stabil dózissal kell lenniük.
- Szérum kreatinin ≤ 1,5 x intézményi uln.
- Glomeruláris szűrési sebesség ≥ 40 ml/perc, a vizsgáló központ standard módszertanával (azaz a Cockcroft Gault, MDRD vagy CKD-EPI képletek, az EDTA clearance vagy a 24 órás vizeletgyűjtés).
- Nincs bizonyíték a haematuriáról: +++ mikroszkópon vagy dippálcán.
- A gyermekkori potenciállal rendelkező betegek támogathatók, feltéve, hogy negatív szérum- vagy vizelet -terhességi teszttel rendelkeznek az 1. cikluson, az 1. napon (72 órán belül) a vizsgálati kezelés után, lehetőleg a lehető legközelebb az első adaghoz. A betegeknek megállapodniuk kell, hogy megfelelő fogamzásgátlást alkalmaznak, amelyet úgy határoznak meg, hogy azok a módszerek, amelyek kudarcát meghaladják évente, 14 nappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt, és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követően 7 hónapig. Ezenkívül a résztvevők a vizsgálat során és az utolsó adag után legalább 7 hónapig nem adományozhatnak és nem kaphatnak saját felhasználásra az OVA -t, és legalább 7 hónapig. Az OVA megőrzését a randomizáció vagy a vizsgálati beavatkozás első adagja előtt kell figyelembe venni.
- Testtömeg> 30 kg.
Kizárási kritériumok:
- Korábbi kemoterápia, immunterápia (beleértve a durvalumabot) vagy a PARP -gátlókkal végzett kezelés előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák esetén.
- Korábbi kezelés az immunellenőrzőpont-gátlókkal (pl. Atezolizumab, pembrolizumab) vagy a DNS topoizomeráz I vagy TROP2- vagy HER2-célzó ADC-kkel és a TROP2 célzott terápiával a (NEO) adjuváns beállításban 6 hónapon belül a kezelés végétől és a randomizációhoz.
- Korábbi allogén őssejtben vagy szilárd szervátültetéssel rendelkező betegek.
- A betegek nem rendelkezhetnek immunhiány diagnosztizálásával, vagy krónikus szisztémás szteroid -terápiát kapnak (napi 10 mg prednizon -ekvivalens adagolásakor 14 napig orális vagy IV szteroidokkal rendelkeznek a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt; Az intranazális, belélegzett kortikoszteroidok helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók, a glükokortikoidok (azaz a mellékvesék elégtelenségére) és az ásványkortikoidok (pl. fludrocortison) vagy szteroidok, mint a túlérzékenységi reakciók premedikációja (például megengedett a CT szkennelés premedikációja.
- Élő oltás beadása a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül. Az élő vakcinákra példa a következők: A következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster (bárányhimlő), sárga láz, veszettség, Bacillus calmette-guérin (BCG) és tyfoid oltás. A szezonális influenza vakcinák injekcióhoz általában elpusztulnak a vírus vakcinákkal és megengedettek; Az intranazális influenza vakcinák (pl. Flumist®) azonban élő csillapított oltások, és nem engedélyezettek.
Aktív vagy előzetes dokumentált autoimmun vagy gyulladásos rendellenességek, beleértve, de nem kizárólag, a myasthenia gravis, a myositis, az autoimmun hepatitis, Guillain-Barré-szindróma, sclerosis multiplex, vaszkulitisz vagy glomerulonephritis. Az alábbiakban kivételt képezünk e kritérium alól:
- Vitiligo vagy alopecia betegek
- Hypothyreosisban szenvedő betegek (például Hashimoto -szindróma) stabilak a hormonpótló terápián
- Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát
- Az elmúlt 5 évben aktív betegség nélküli betegeket is belefoglalhatják
- Celiacus betegségben szenvedő betegek önmagában az étrend által ellenőrzött betegek
- Az idiopátiás pulmonális fibrózis (beleértve a pneumonitist vagy az intersticiális tüdőbetegség) kórtörténetét, a gyógyszer-indukált pneumonitist, a sugárzási pneumonitist, a pneumonia szervezését (azaz a bronchiolitis obliterans, a kriptogén szervező pneumonia) szteroidokat, vagy az aktív pneumonitis bizonyítékait.
- A szisztémás terápiát igénylő aktív fertőzés.
- A HIV -fertőzés története.
- Ismert aktív hepatitis-fertőzés (úgy határozva, hogy pozitív hepatitis B felületi antigén [HBSAG] teszt a szűrés során) vagy hepatitis C. A múlt hepatitis B vírus (HBV) fertőzés vagy a HBV fertőzés (antitest tesztje) elrendezésű hbatitis B vírus (HBV) fertőzés vagy oldott HBV-fertőzésű betegek. A hepatitis C vírus (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció (PCR) negatív a HCV RNS -re.
- Az aktív tuberkulózis ismert kórtörténete (klinikai értékelés, amely magában foglalhatja a klinikai kórtörténetet, a fizikai vizsgálatot és a radiográfiai eredményeket, vagy a tuberkulózis tesztelését a helyi gyakorlatnak megfelelően).
- Bármely más betegség, metabolikus diszfunkció, fizikai vizsgálat megállapítása vagy klinikai laboratóriumi megállapítás, miszerint a vizsgáló véleménye szerint ésszerű gyanúja egy olyan betegség vagy állapot gyanúját, amely ellenátásosan kapcsolja be a vizsgálati gyógyszer alkalmazását, befolyásolhatja az eredmények értelmezését, és a beteget a kezelési komplikációk miatt magas kockázatok miatt vagy a tájékozott beleegyezés megszerzésével zavarja.
- Pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi feltételek, amelyek nem teszik lehetővé a vizsgálati protokoll betartását.
- Egyidejű kezelés más kísérleti gyógyszerekkel vagy egy másik klinikai vizsgálatban való részvétel terápiás szándékkal a randomizálást megelőző 28 napon belül.
- Terhes és szoptató női betegek.
- Fontos műtéti eljárás 4 héten belül a randomizációt megelőzően, vagy előrejelzi a nagy műtéti eljárás szükségességét a vizsgálat során, kivéve a diagnózist.
- Az emlőrákon kívüli rosszindulatú daganatok az 1. ciklust megelőző 5 éven belül, az 1. napon, kivéve azokat, akiknek elhanyagolható metasztázis vagy halál kockázata van, és várható gyógyító kimenetelekkel kezelik (például a méhnyak in situ, az alap- vagy párhuzamos bőrrák, vagy a ductalis carcinoma in situ kezelt műtéti integrációval történő in situ).
- Súlyos fertőzések a vizsgálatban való randomizáció előtti 28 napon belül, ideértve, de nem kizárólag a fertőzés, bakteriémia vagy súlyos tüdőgyulladás szövődményeinek kórházi ápolását.
Bármely megoldatlan toxicitási NCI CTCAE ≥2 fokozatú, a korábbi anticancer -terápiából, az alopecia, a vitiligo és a befogadási kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékek kivételével:
- A ≥2 fokozatú neuropathiában szenvedő betegeket eseti alapon értékelik a vizsgálati orvossal folytatott konzultáció után.
- A visszafordíthatatlan toxicitású betegeket, akik nem várhatóan súlyosbodnak a durvalumab -kezeléssel, csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultáció után lehet beépíteni.
- Ellenőrizetlen, interkórusos betegség, ideértve, de nem kizárólag, a folyamatos vagy aktív fertőzés, a tüneti pangásos szívelégtelenség, az ellenőrizetlen hipertónia, az instabil angina pectoris, a szívritmuszia, az intersticiális tüdőbetegség, a krónikus gyomor -bélrendszeri állapotok súlyos krónikus gyomor -bélrendszeri feltételei, a vizsgálati követelmények korlátozásával való korlátozásának súlyos krónikus gyomor -feltételei.
- A leptomeningeális karcinomatózis története.
- Klinikailag szignifikáns szaruhártya -betegségben szenved.
- A kórtörténetében súlyos túlérzékenységi reakciók vannak más monoklonális antitestekkel szemben.
- Az aktív elsődleges immunhiány története.
- Ismert allergia vagy túlérzékenység a vizsgált gyógyszerek vagy a vizsgált gyógyszerek bármelyikénél.
- Agyi metasztázisok vagy neoplasztikus gerincvelő -kompresszió. Azok a betegek, akiknek az agyi metasztázisokat kezelték, részt vehetnek, feltéve, hogy radiográfiai stabilitást mutatnak (2 agyképként definiálva, mindkettőt az agyi metasztázisok kezelése után kapják meg. Ezeket a képalkotó szkenneléseket mindkettőnek legalább négy hét egymást követően kell beszerezni, és nem mutatnak bizonyítékot az intrakraniális progresszióra. Ezenkívül minden olyan neurológiai tünetnek, amely vagy az agyi metasztázisok eredményeként kialakult, vagy kezelésük eredményeként kialakult, szteroidok használata nélkül vagy stabilnak kell lennie, vagy stabilnak kell lenniük a napi ≤10 mg ≤ 10 mg szteroid dózison, vagy annak egyenértékű és antikonvulzánsoknál legalább 14 nappal a kezelés megkezdése előtt. Az agyi metasztázisokat nem rögzítik a kiindulási léziók Recist célkárosodásaként.
- Az átlagos QT intervallum, amelyet a pulzusszámra korrigáltak a Fridericia képlete (QTCF) ≥470 ms felhasználásával, 3 EKG -ből számolva (15 percen belül 5 perc alatt).
Azok a betegek, akiknél korábban anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti CTLA-4 kaptak:
- Nem szabad olyan toxicitást tapasztalni, amely a korábbi immunterápia állandó abbahagyásához vezetett.
- A korábbi immunterápiának minden AE -jének teljes mértékben fel kell oldania vagy el kell oldania a kiindulási értéket, mielőtt a vizsgálat szűrése előtt szűrne.
- Nem szabad tapasztalni egy ≥ fokozatú immunrendszerrel kapcsolatos AE -t vagy immunfüggő neurológiai vagy szembejutó -AE -t, miközben korábban immunterápiát kaptak. Megjegyzés: A ≤ Grade 2 endokrin AE -ben szenvedő betegek beiratkozhatnak, ha stabilan tartják fenn a megfelelő helyettesítő terápiát, és tünetmentesek.
- Nem kellett volna további immunszuppressziót használni, kivéve a kortikoszteroidokat egy AE kezelésére, nem tapasztalt egy AE megismétlődését, ha újratelepítik, és jelenleg nem igényelnek napi 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű karbantartási dózisokat.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: Véletlenszerűsített
- Beavatkozó modell: Párhuzamos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Dato-dxd plus durva
A ARM A-ban a betegek Durvalumab 1120 mg plusz Dato-DXD 6,0 mg/kg-ot kapnak.
|
A betegek DATO-DXD 6,0 mg/kg-ot kapnak, amelyet minden 21 napos ciklus 1. napján infúzióval adnak be.
A betegek DURVA 1120 mg-ot kapnak, amelyet minden 21 napos ciklus első napján infúzióval adnak be.
|
|
Aktív összehasonlító: B ARM B - DATO -DXD
Az ARM B-ben a betegek 6,0 mg/kg DATO-DXD-t kapnak.
|
A betegek DATO-DXD 6,0 mg/kg-ot kapnak, amelyet minden 21 napos ciklus 1. napján infúzióval adnak be.
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A PFS -t a randomizáció napjától az első dokumentált megerősített daganat progressziójának (a Recist 1.1 -rel) vagy bármilyen okból származó halál időpontjáig határozzuk meg, attól függően, hogy melyik a betegnél először fordul elő.
Időkeret: A PFS -t úgy definiálják, hogy a randomizáció napjától számított idő az első dokumentált megerősített betegség előrehaladását vagy halálát, amely valaha is előfordul, átlagosan 12 hónapig értékelve.
|
A PFS -t úgy definiálják, mint a randomizációtól a betegség progressziójáig vagy visszaesésig (a helyszíni radiológus és/vagy a kutató által a RECIST, az 1.1 -es verzió felhasználásával), vagy bármilyen okból halálos halálon (az utolsó vizsgálati kezeléstől számított 30 napon belül definiálva), attól függően, hogy az előbb történik.
Azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálat végén nem haltak meg vagy nem tapasztaltak betegség progresszióját, a PFS -t cenzúrálják az utolsó napon, amikor a beteg progressziómentes volt.
|
A PFS -t úgy definiálják, hogy a randomizáció napjától számított idő az első dokumentált megerősített betegség előrehaladását vagy halálát, amely valaha is előfordul, átlagosan 12 hónapig értékelve.
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Az operációs rendszert a randomizáció időpontjától a halál dátumáig tartó időként definiálják, minden beteg esetében.
Időkeret: A randomizáció napjától a halál időpontjáig, minden beteg esetében, átlagosan 12 hónapig értékelve.
|
Az általános túlélést úgy definiálják, hogy a randomizációtól a halálig tartó idő bármely okból.
Az összes halálesetet belefoglaljuk, függetlenül attól, hogy tanulmányoznak -e vagy a kezelés abbahagyását követik.
A nem meghalt betegek esetében az általános túlélést az utolsó érintkezés napján cenzúrázzák.
|
A randomizáció napjától a halál időpontjáig, minden beteg esetében, átlagosan 12 hónapig értékelve.
|
|
A DOR -t úgy definiálják, mint a CR vagy PR első dokumentációjától kezdve a betegség progressziójáig a RECIST 1.1 alkalmazásával, vagy bármilyen okból származó halál haláláig, attól függően, hogy melyik fordul elő az előbb az objektív válaszban szenvedő betegeknél.
Időkeret: A CR vagy a PR első dokumentációjától a betegség progressziójáig vagy bármilyen okból származó halálon belüli halálos idő, attól függően, hogy melyik fordul elő az objektív válaszban szenvedő betegekben, átlagosan 12 hónapig értékelve.
|
A CR vagy a PR első dokumentációjától a betegség progressziójáig vagy bármilyen okból származó halálon belüli halálos idő, attól függően, hogy melyik fordul elő az objektív válaszban szenvedő betegekben, átlagosan 12 hónapig értékelve.
|
|
|
A CBR -t úgy definiálják, hogy azok a betegek százaléka, akik legalább egy CR -t vagy PR -t elértek, vagy legalább egyszer teljesítették az SD kritériumokat, a randomizáció után legalább 24 hét folyamán folyamatosan (a Recist 1.1 használatával).
Időkeret: Legfeljebb 24 hét
|
A klinikai haszon arányát úgy definiálják, hogy a teljes vagy részleges válaszban vagy stabil betegségben szenvedő betegek száma ≥24 hetet tart fenn (a helyszíni radiológus és/vagy a vizsgáló értékelése szerint a Recist1.1))
osztva az elemzésben szereplő betegek számával.
A bázis utáni daganat-értékelés nélküli betegeket nem kell klinikai előnynek tekinteni.
A klinikai haszon arányának és a 95% CI-k (Blyth-Still-Casella; 21-22) becslését kiszámítják minden kezelési karra.
A klinikai haszon arányának különbségét (Satner és Snell 1980; Berger és Boos 1994; 23-24) kiszámítják.
A relatív kockázatot (kezelés: kontroll) a kapcsolódó 95% -os konfidencia -intervallummal együtt kell jelenteni.
A statisztikai következtetéseket Chi-négyzet statisztika alkalmazásával értékeljük; A Fisher pontos tesztje akkor használható, ha egyes sejtekben a várt számok kicsik.
|
Legfeljebb 24 hét
|
|
A DOCB -t az időként (hónapokban) számítják ki a randomizációtól a progresszióig vagy halálig, bármilyen okból a klinikai előnyökkel járó betegek esetében.
Időkeret: A randomizációtól a progresszióig vagy halálig az időtől kezdve, a klinikai haszonnal járó betegek esetében, átlagosan 12 hónapig értékelve.
|
Az objektív válaszú betegek esetében az objektív válasz időtartamát úgy definiálják, mint a betegség progressziójára vagy a tanulmány halálának kezdeti teljes vagy részleges reakciójától származó idő (a legutóbbi vizsgálati kezeléstől számított 30 napon belüli halálként definiálva), attól függően, hogy melyik fordul elő először.
A klinikai előnyökkel rendelkező betegek esetében (objektív válasz vagy stabil betegség ≥24 hétig tart), a klinikai előny időtartamát úgy határozzák meg, hogy a randomizációtól a betegség progressziójáig vagy a vizsgálat során bekövetkezett halálhoz (az utolsó vizsgálati kezeléstől számított 30 napon belül halálként határozják meg), attól függően, hogy melyik fordul elő először.
A cenzúra és az elemzés kezelésére szolgáló módszerek megegyeznek a PFS -re leírtakkal.
|
A randomizációtól a progresszióig vagy halálig az időtől kezdve, a klinikai haszonnal járó betegek esetében, átlagosan 12 hónapig értékelve.
|
|
Az életminőség változásai a romlás idejére mérve (TTD)
Időkeret: A biztonsági látogatáshoz való beiratkozás időpontjától kezdve (90 nap +/- 7 nappal az utolsó adag után.), Legalább 122 PFS-es eseményre került sor.
|
Az EORTC életminőségi kérdőív Core Core (QLQ-C30), valamint az EORTC qLQ-C30 és az ON alsó készülékek globális egészségügyi állapot/HRQOL skálájának globális egészségügyi állapot/HRQOL skáláján, az EORTC-C30 és az ON alsóhoz képest növekedési mértékű, az EORTC Core Core Core/HRQOL skálán, az EORTC Core Core Core/HRQOL skálán, az EORTC Minőségi Kérdőív/HRQOL skálájának 29. pontjával (TTD) mért életminőségi életminőség (TTD) pedig a romlás idejével mérhető. A beteg bejelentett eredményértékelése a klinikai eredményértékelés egyik típusa, és általános kifejezés, amely minden olyan eredményre és tünetre utal, amelyeket a résztvevő közvetlenül jelent. A profik fontosak lettek a vizsgálati beavatkozások hatékonyságának és tolerálhatóságának értékelésében a klinikai vizsgálatokban, és elősegítik a haszon/kockázatértékelés megértését. |
A biztonsági látogatáshoz való beiratkozás időpontjától kezdve (90 nap +/- 7 nappal az utolsó adag után.), Legalább 122 PFS-es eseményre került sor.
|
|
A CTCAE v5.0 szerint meghatározott súlyosságú káros események előfordulása, természete és súlyossága.
Időkeret: A biztonsági látogatáshoz való beiratkozás időpontjától kezdve (90 nap +/- 7 nappal az utolsó adag után.), Legalább 122 PFS eseményre számítottak.
|
A biztonsági látogatáshoz való beiratkozás időpontjától kezdve (90 nap +/- 7 nappal az utolsó adag után.), Legalább 122 PFS eseményre számítottak.
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Együttműködők
Nyomozók
- Tanulmányi igazgató: Peter Schmid, MD PhD, FRCP, Queen Mary University of London
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Becsült)
A tanulmány befejezése (Becsült)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- 1011098
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .