La sécurité et la tolérabilité de TOP-N53 appliquée sur les ulcères numériques chez les patients atteints de sclérose systémique (TOP-N53-02)

Critères d'inclusion:

1. Les participants qui sont capables de comprendre et de suivre les instructions pendant l'essai clinique.
2. Signé le consentement éclairé écrit conformément à l'ICH-GCP et à la législation locale avant l'admission à l'essai clinique.
3. Les participants masculins ou féminins âgés de 18 à 69 ans * au dépistage (V0) avec SSC, cutanés limité ou diffus, selon les critères 2013 de l'American College of Rhumatology (ACR) / eular (* Le sexe fait référence aux caractéristiques biologiques).
4. Au moins un DU actif, considéré comme le cardinal DU, dû à SSC, ≥3 mm de diamètre au dépistage (V0) et à la ligne de base (V1 / V1B) avec au moins une implication du derme, situé au doigt.

5. Les participants répondent à l'un des 2 critères suivants:

   1. Sur un traitement stable PO sildénafil à 20 mg Tid [3 fois par jour] pendant au moins 2 semaines de dépistage précédent (V0).
   2. Pas sur un inhibiteur PO PDE5 (sildénafil, tadalafil, vardenafil, mirodénafil) ou inhibiteurs non sélectifs de la PDE (théophylline, dipyridamole) à n'importe quelle dose (y compris à des fins récréatives) pendant au moins 4 semaines de dépistage précédent (V0).
6. L'examen physique doit être sans conclusions de maladie, sauf SSC, sauf si l'investigateur considère une anomalie sans rapport avec l'issue de l'essai clinique (dépistage [V0] et base [V1 / V1B]).
7. Les médicaments concomitants comme antagonistes des récepteurs de l'endothéline, les bloqueurs des canaux calciques et les antiplatelets doivent avoir été utilisés à des doses stables au moins 2 semaines avant le dépistage (V0), le cas échéant.
8. Les femmes volontaires de potentiel de procréation 1 doivent être stériles en permanence ou accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace (taux de défaillance de 1% par an lorsqu'ils sont utilisés de manière cohérente et correcte) tout au long de l'essai clinique et pendant au moins 7 semaines après l'administration de la DIE de l'IP.
9. Un participant masculin avec une partenaire féminine de potentiel de procréation1 doit accepter d'utiliser des méthodes contraceptives adéquates (mesures contraceptives adéquates, comme l'exige la régulation ou la pratique locale).
10. Couvert par le système d'assurance maladie et / ou en conformité avec les recommandations du droit national en vigueur concernant la recherche biomédicale.

Critères d'exclusion:

1. Tout DU accompagné de l'une des complications suivantes: infection clinique de l'ulcère actif / péri-ulcère, de l'ostéite, de la gangrène (dépistage [V0] et de la ligne de base [V1 / V1B]).
2. Participants avec un score de peau de Rodnan modifié (MRSS)> 35 (dépistage [V0]).
3. Douleur intraitable de DUS (NRS ≥6) (dépistage [V0] et base [V1 / V1B]).
4. Antécédents actifs ou antérieurs de calcinose sur le site du cardinal désigné DU.
5. Les manifestations d'organes instables de SSC qui nécessitent des soins médicaux et un traitement immédiats, par exemple, la crise rénale de la sclérodermie, ou lorsque d'autres manifestations d'organes de SSC (maladie pulmonaire interstitielle [ILD], hypertension pulmonaire, gastrro-en-gastinal avec le syndrome du malabsorption ou les saignements, les symptomères principaux symptomatiques) sont mal contrôlées et ou ou sont des déterminants.
6. Toute tume maternelle ou suspectée de malignité active ou suspectée documentée dans les 5 ans précédant la visite de dépistage (V0), à l'exception du carcinome basal des cellules bases de manière appropriée de la peau, des kératoses actiniques, "sous surveillance" cancer de la prostate ou carcinome in situ de col utérine.
7. Participants atteints d'une maladie hépatique chronique sous-jacente (enfant Pugh A, B ou C déficience hépatique).
8. Les participants atteints d'une maladie ou d'une maladie significative autre que SSC qui, de l'avis de l'enquêteur, peut mettre le participant en danger en raison de la participation, interférer avec les procédures d'essai cliniques, ou se préoccuper de la capacité du participant à participer à l'essai clinique ou à toute condition médicale qui devrait conduire à une espérance de vie <12 mois.
9. BP systolique (SBP) <95 mmHg ou BP diastolique (DBP) <50 mmHg, taux d'impulsion <50 battements par minute en position assise (si le participant est très athlétique comme évalué par l'enquêteur, exception à une impulsion <50 bpm est permis) à la visite de filtrage (V0) ou à une visite de base (V1 / V1B); Une mesure de répétition sera autorisée.
10. Résultats cliniquement significatifs dans l'ECG lors de la visite de dépistage (V0) ou dans l'ECG historique, y compris les enregistrements Holter 24 H, en particulier la prolongation de l'intervalle QT corrigé pour les RH (QTCB) ≥450 msec pour les hommes et ≥460 msec pour les femmes, les arrythmies ventriculaires ou les battements ectopiques.
11. Chirurgie majeure dans les 8 semaines avant la visite de dépistage (V0).
12. L'aspartate aminotransférase (AST) ou l'alanine aminotransférase (ALT)> 1,5 x limite supérieure de la bilirubine normale (ULN) et de la bilirubine totale> 1,5 x uln.
13. Taux de filtration glomérulaire estimés (EGFR) (formule de collaboration d'épidémiologie de la maladie rénale chronique [CKD-EPI]) ≤ 60 ml / min / 1,73 M2 (correspond à ≥ le taux de filtration glomérulaire légèrement à modérément réduit [GFR]).
14. Les valeurs de laboratoire clinique en dehors de la plage de référence qui, de l'avis de l'investigateur, nécessitent une enquête plus approfondie et empêchent l'inscription à l'essai clinique (cliniquement significatif).
15. Test positif pour les anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), sauf si les antécédents médicaux.
16. Test d'antigène de surface de l'hépatite B-Virus positif (HBSAG), sauf si les antécédents médicaux.
17. Test des anticorps anti-hépatite C-Virus positifs (anti-HCV), à moins que les antécédents médicaux.
18. Traitement avec des prostanoïdes IV: soit en cours, soit pris dans les 4 semaines précédant l'inscription ou destinés aux 4 semaines suivant le dernier traitement par IP pendant l'essai clinique.
19. Traitements avec des prostanoïdes PO (selexipag), nitrovasodilators (par exemple, trinitrate de glycérol, dinitrate d'isosorbide, mononitrate d'isosorbide, molsidomine), stimulateurs de guanylate soluble (RIOCIGUAT) pour une semaine de dépistage (V0).
20. Traitement avec tout autre inhibiteur de PDE5 (tadalafil, vardenafil) sauf le sildénafil si le critère d'inclusion no. 5A ou inhibiteur non sélectif de la PDE (théophylline, dipyridamole) à n'importe quelle posologie pour le dépistage des 4 semaines (V0) et pendant l'essai clinique.
21. Traitement avec des glucocorticoïdes systémiques et des immunosuppresseurs (à moins d'être utilisés comme traitements de fond stables pour SSC à des doses inchangées [comme prescrit par les médecins traitants des participants] pendant au moins 4 semaines avant le dépistage [V0]).

22. Contre-indications Selon l'IB du sildénafil et les SMPC de Sildénafil-TEVA uniquement applicables aux participants répondant au critère d'inclusion n ° 5A:

    1. Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients du sildénafil.

    2. La co-administration sans donneurs (comme l'amyl nitrite) ou les nitrates sous quelque forme que ce soit en raison des effets hypotensifs des nitrates.

       Cependant, dans l'essai clinique actuel avec le topique, sur l'administration des plaies du donneur NO et de l'inhibiteur PDE5 TOP-N53 comme IP 2 chez les patients sous sildénafil, tout risque d'effets hypotendus est minime parce que l'exposition au plasma de TOP-N53 est prévue comme <Mabel.

    3. La co-administration des inhibiteurs de PDE5, y compris le sildénafil, avec des stimulateurs de guanylate cyclase, tels que le riociguat, est contre-indiqué car il peut potentiellement conduire à une hypotension symptomatique.
    4. Combinaison avec les inhibiteurs les plus puissants du CYP3A4 (par exemple, le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir).
    5. Les participants qui ont une perte de vision dans un œil en raison de la neuropathie optique ischémique antérieure non artériale (NAION), que cet épisode soit en relation ou non avec une exposition antérieure à l'inhibiteur de PDE5.
    6. Histoire récente d'AVC ou d'infarctus du myocarde.
23. Des hypersensibilités connues ou suspectées ou des réactions allergiques connues aux composants des IPS ou d'autres pansements nécessaires au SOC pendant le traitement des essais cliniques.
24. Allergie connue aux anesthésiques locaux d'amide.
25. Actuellement inscrit à une autre enquête clinique ou essai clinique, ou moins de 30 jours avant la visite de dépistage (V0) (moins de 2 mois pour tout essai clinique d'investigation avec des inhibiteurs de PDE5, des activateurs ou des stimulateurs de Guanylate Cyclase), ou toute autre intervention interférant avec le parcours de CGMP plus large) depuis une autre étude clinique ou un autre essai clinique (s), ou un autre traitement d'étude (S).
26. Femmes enceintes ou femmes allaitées.
27. De l'avis de l'investigateur, le participant ne doit pas participer à l'essai clinique s'il ne devrait pas se conformer aux exigences du protocole d'essai clinique ou ne devrait pas terminer l'essai clinique comme prévu.
28. Une affiliation étroite avec l'investigateur (par exemple, un proche parent) ou des personnes travaillant au (s) centre (s) d'essais cliniques ou participant est un employé de sponsors.
29. Le participant est institutionnalisé en raison d'une ordonnance juridique ou réglementaire.
30. Le participant est vulnérable (sous protection juridique).