Bezpečnost a snášenlivost Top-N53 aplikovaných na digitální vředy u pacientů se systémovou sklerózou (TOP-N53-02)

Kritéria pro zařazení:

1. Účastníci, kteří jsou schopni porozumět a dodržovat pokyny během klinického hodnocení.
2. Podepsaný písemný informovaný souhlas v souladu s ICH-GCP a místní legislativou před přijetím na klinické hodnocení.
3. Účastníci mužů nebo žen ve věku 18 až 69 let* při screeningu (V0) s SSC, omezený nebo difúzní kožní, podle roku 2013 American College of Rheumatology (ACR)/Eular Kritéria (* pohlaví se týká biologických charakteristik).
4. Alespoň jeden aktivní DU, považovaný za kardinál DU, v důsledku SSC, ≥ 3 mm v průměru při screeningu (V0) a základní linii (V1/V1b) s alespoň zapojením dermis, umístěné na prstu.

5. Účastníci splňují jedno z následujících 2 kritérií:

   1. Při stabilní léčbě po sildenafilu při 20 mg TID [3krát denně] po dobu nejméně 2 týdnů před screeningem (V0).
   2. Ne na žádném inhibitoru PO PDE5 (sildenafil, tadalafil, vardenafil, mirodenafil) nebo neselektivní inhibitory PDE (Theophylin, dipyridamol) při jakékoli dávce (včetně pro rekreační účely) po dobu nejméně 4 týdnů před screeningem (V0).
6. Fyzikální vyšetření musí být bez nálezů onemocnění s výjimkou SSC, pokud vyšetřovatel nepovažuje abnormalitu za irelevantní pro výsledek klinické studie (screening [V0] a základní linie [V1/V1b]).
7. Současné léky jako antagonisté endothelinového receptoru, blokátory vápníkových kanálů a antiaplatety musí být použity ve stabilních dávkách nejméně 2 týdny před screeningem (V0), pokud je to možné.
8. Ženské dobrovolníky s porodnicí potenciálu1 musí být buď trvale sterilní, nebo souhlasí s používáním vysoce účinné metody antikoncepce (míra selhání ˂1% ročně, pokud se používají důsledně a správně) během klinického hodnocení a po dobu nejméně 7 týdnů po posledním podání IP.
9. Účastnice mužského ženského partnera s plodným potenciálem1 musí souhlasit s použitím odpovídajících antikoncepčních metod (přiměřená antikoncepční opatření, jak vyžaduje místní regulace nebo praxe).
10. Pokryté systémem zdravotního pojištění a/nebo v souladu s doporučeními národního práva platného týkajícího se biomedicínského výzkumu.

Kritéria pro vyloučení:

1. Jakýkoli DU doprovázený jednou z následujících komplikací: klinická infekce aktivního vředu/peiceru, osteitidy, gangrény (screening [V0] a základní linie [V1/V1b]).
2. Účastníci s modifikovaným skóre Rodnanovy kůže (MRSS)> 35 (screening [v0]).
3. Nevyříznutelná bolest z DU (NRS ≥6) (screening [V0] a základní linie [V1/V1b]).
4. Aktivní nebo předchozí historie kalcinózy v místě určeného kardinála du.
5. Nestabilní orgánové projevy SSC, které vyžadují okamžitou lékařskou péči a léčbu, např. Sclerodermickou renální krizi nebo kde jiné orgánové projevy SSC (intersticiální onemocnění plic [ILD], plicní hypertenzi, gastrointestinální s malabsorpčními syndrom nebo blikání, jsou determintinové syndrologie nebo jsou determintinové.
6. Jakákoli zdokumentovaná aktivní nebo podezřelá malignita nebo anamnéza malignity do 5 let před screeningovou návštěvou (V0), s výjimkou vhodně ošetřeného bazálního buněčného karcinomu kůže, aktininických keratosů, „pod dohledem“ rakoviny prostaty nebo v situaci v karcinomu děložního děložního děloze.
7. Účastníci s podkladovým chronickým onemocněním jater (dětský pugh A, B nebo C jaterní poškození).
8. Účastníci s významnou onemocněním nebo podmínkou jinou než SSC, který podle názoru vyšetřovatele může účastnit riziko kvůli účasti, narušit postupy klinických studií nebo způsobit obavy týkající se schopnosti účastníka účastnit se klinického hodnocení nebo jakéhokoli zdravotního stavu, u kterého se očekává, že povede k délce života <12 měsíců.
9. Systolický BP (SBP) <95 mmHg nebo diastolického BP (DBP) <50 mmHg, pulzní frekvence <50 tepů za minutu v pozici v sezení (pokud je účastník velmi atletický, jak je hodnocen vyšetřovatelem, výjimka z pulsu <50 bpm je přípustná); Bude povoleno jedno opakované měření.
10. Klinicky významné nálezy v EKG při screeningové návštěvě (V0) nebo v historickém EKG, včetně 24 hodin holterových nahrávek, zejména prodloužení intervalu QT korigovaného pro HR (QTCB) ≥ 450 ms pro muže a ≥ 460 ms pro ženy, ventrikulární arytmií nebo ektopické komorové rytmy.
11. Hlavní chirurgie do 8 týdnů před screeningovou návštěvou (V0).
12. Aspartát aminotransferáza (AST) nebo alanin aminotransferáza (ALT)> 1,5 x horní hranice normálního (ULN) a celkového bilirubinu> 1,5 x ULN.
13. Odhadovaná míra glomerulární filtrace (EGFR) (chronická onemocnění ledvin Epidemiologie [CKD-EPI] vzorec) vzorec ≤ 60 ml/min/1,73 M2 (odpovídá ≥ mírně ke středně snížené rychlosti glomerulární filtrace [GFR]).
14. Klinické laboratorní hodnoty mimo referenční rozsah, které podle názoru vyšetřovatele vyžadují další vyšetřování a vylučují zápis do klinického hodnocení (klinicky významný).
15. Pozitivní test na protilátky viru lidské imunodeficience (HIV), pokud není známo z anamnézy.
16. Pozitivní test povrchového antigenu hepatitidy B-viru (HBSAG), pokud není známo z anamnézy.
17. Pozitivní anti-hepatitida C-virová protilátka (anti-HCV) test, pokud není známa z anamnézy.
18. Léčba IV prostanoidy: buď probíhající, nebo odebírán za 4 týdny před zápisem nebo určenou po dobu 4 týdnů po poslední léčbě IP během klinické studie.
19. Ošetření s prostanoidy PO (Selexipag), nitrovasodilatátory (např. Glycerol trinitrát, isosorbid dinitrát, isosorbide mononitrát, molsidomin), rozpustné stimulátory guanylátu cyklázy (riociguat) po dobu 1 týdne předchozího screeningu (V0).
20. Léčba jakýmkoli jiným inhibitorem PDE5 (Tadalafil, Vardenafil), s výjimkou Sildenafilu, pokud se splňuje kritérium inkluze č. 5a nebo neselektivní inhibitor PDE (Theophylin, dipyridamol) v jakékoli posologii po dobu 4 týdnů před screeningem (V0) a během klinické studie.
21. Léčba systémovými glukokortikoidy a imunosupresivami (pokud není použito jako stabilní ošetření na pozadí pro SSC v nezměněných dávkách [jak je předepsáno ošetřovatelským lékaři účastníka) po dobu nejméně 4 týdnů před screeningem [V0]).

22. Kontraindikace podle IB Sildenafilu a SMPC Sildenafil-Teva platí pouze pro tyto účastníky, kteří splňují kritérium inkluze č. 5a:

    1. Hypersenzitivita na účinnou látku nebo na jakýkoli pomocné látky sildenafilu.

    2. Společné podávání bez dárců (jako je amyl-nitrit) nebo dusičnany v jakékoli formě v důsledku hypotenzních účinků dusičnanů.

       V současné klinické studii s topickým však při podávání rány inhibitoru NO a inhibitoru PDE5 top-N53 jako IP 2 u pacientů na sildenafilu jakékoli riziko hypotenzních účinků je minimální, protože plazmatická expozice Top-N53 se očekává jako <Mabel.

    3. Společné podávání inhibitorů PDE5, včetně sildenafilu, s stimulátory guanylát cykláz, jako je riociguat, je kontraindikována, protože může potenciálně vést k symptomatické hypotenzi.
    4. Kombinace s nejúčinnějšími inhibitory CYP3A4 (např. Ketokonazol, itrakonazol, ritonavir).
    5. Účastníci, kteří mají ztrátu vidění v jednom oku kvůli nearteritické přední ischemické optické neuropatii (Naion), bez ohledu na to, zda byla tato epizoda spojena nebo ne s předchozí expozicí inhibitoru PDE5.
    6. Nedávná historie infarktu mozkové příhody nebo myokardu.
23. Známé nebo podezřelé přecitlivělosti nebo známé alergické reakce na složky IPS nebo jiných obvazů potřebných pro SOC během léčby klinického hodnocení.
24. Známá alergie na lokální amidové anestetiky.
25. V současné době zapsáno do jiného klinického zkoumání nebo klinického hodnocení nebo méně než 30 dnů před screeningovou návštěvou (V0) (méně než 2 měsíce pro jakékoli vyšetřovací klinické studie s inhibitory PDE5, guanylát cyklázy nebo stimulátory nebo jakékoli jiné intervence, které zasahují do širšího CGMP cesty), nebo přijímání jiných zkoumání (s jinou intervence, nebo při přijímání jiných zkoumání (S).
26. Těhotné ženy nebo kojící ženy.
27. Podle názoru vyšetřovatele by se účastník neměl účastnit klinického hodnocení, pokud se neočekává, že budou splnit požadavky na protokol klinického hodnocení nebo se neočekává, že bude dokončena klinická hodnocení podle plánu.
28. Úzká příslušnost s vyšetřovatelem (např. Blízkým příbuzným) nebo osobami pracujícími v klinickém soudním středisku nebo účastníkem je zaměstnancem sponzorů.
29. Účastník je institucionalizován z důvodu právního nebo regulačního příkazu.
30. Účastník je zranitelný (pod právní ochranou).